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2017 Fiscal Year Research-status Report

脂質応答性リンパ球の制御によるIBD新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 17K09372
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

藤井 俊光  東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (30547451)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 永石 宇司  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60447464)
渡辺 守  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords免疫 / 腸管免疫 / 消化器病学 / 炎症性腸疾患
Outline of Annual Research Achievements

本研究は申請者らがこれまで見出してきた「食餌や腸内細菌由来の脂質抗原と腸管上皮細胞におけるCD1d発現に着目したこの機構の調節がIBDの治療に繋がる」という独自の概念や知見を基盤として、腸上皮細胞における脂質抗原提示の調節による脂質応答性リンパ球制御の可能性について追及している。その結果、本研究では当該研究期間に以下のような成果が得られた。1)マウス腸上皮細胞を阻害剤の存在下で培養し、継代を継続できる条件を見出した。2)ウイルスベクターGFP-RVおよびDsRed-RVによってこれらの腸上皮細胞株におけるMTPの発現抑制を誘導した上で、同様に継代を継続できる条件を見出した。3)その条件下においては、対照群と比較して細胞表面におけるCD1dの発現低下がみられることを共焦点顕微鏡で確認した。4)一方、これらの培養腸上皮細胞に対する阻害剤の影響、あるいはレトロウイルスベクター自体の感染やshRNAによるMTP遺伝子の発現抑制は、細胞の増殖やviabilityに影響を与えないことが確認された。これらの研究成果は上記の条件下における腸上皮細胞株による抗原提示機能をin vitroで詳細に解析できる可能性が保証され、またその条件下における免疫学的解析が可能であることを示唆する。さらに現在、これらの細胞を用いた生化学的解析や機能的解析にむけて、その条件検討を進めている。さらに、より生理的な条件下での解析を実現するために、野生型マウスの大腸組織から上皮細胞を単離し長期培養した後に、上記と同様の実験系を樹立することを試みている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腸管粘膜の免疫調節機構は上皮細胞と脂質応答性リンパ球のクロストークが根幹にあり、上皮細胞の抗原提示能がその中枢を担っていることに着目しているが、今回我々は腸上皮細胞株を用いたin vitroにおける阻害剤存在下の実験系や遺伝子発現抑制系を樹立できたこと、またこうした培養上皮細胞に対する安全性を確認出来たことは大きな成果であるといえる。

Strategy for Future Research Activity

次年度は細胞間クロストークにおけるこの分子メカニズムに着目し、これをさらに詳細に解析するためにin vitroおよびex vivo実験系では共焦点顕微鏡下での細胞内小器官の観察、分子生物学的解析、そして混合培養系でのサイトカイン産生や増殖能の解析、またin vivo実験系では遺伝子改変動物における疾患モデルの誘導とその臨床および病理学的解析、フローサイトメトリー、サイトカイン測定、また免疫組織染色などを行う予定である。

Causes of Carryover

理由: 試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったため。
使用計画: 検討する数・種類を拡大して解析を行うため、試薬を増量して購入する予定である。

  • Research Products

    (35 results)

All 2018 2017

All Journal Article (15 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 2 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 1 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] B cell activation in the cecal patches during the development of an experimental colitis model.2018

    • Author(s)
      Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Yudai Kojima, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Shigeru Oshima, Tetsuya Nakamura, Hajime Karasuyama, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 496 Pages: 367~373

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.01.053.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Utility of Magnetic Resonance Enterography For Small Bowel Endoscopic Healing in Patients With Crohn's Disease.2018

    • Author(s)
      Takenaka K, Ohtsuka K, Kitazume Y, Matsuoka K, Nagahori M, Fujii T, Saito E, Kimura M, Fujioka T, Watanabe M.
    • Journal Title

      Am J Gastroenterol.

      Volume: 113 Pages: 283~294

    • DOI

      10.1038/ajg.2017.464

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 【特集】IBD治療薬の最適化とは? IBD治療におけるカルシニューリン阻害薬の最適化2018

    • Author(s)
      藤井俊光
    • Journal Title

      IBD Research

      Volume: 12 Pages: 32~36

  • [Journal Article] 【特集】クローン病の最新薬物療法  クローン病のステロイド治療  ープレドニゾロン、ブデソニドの使い方2018

    • Author(s)
      藤井俊光、渡辺 守
    • Journal Title

      消化器の臨床

      Volume: 21 Pages: 19~26

  • [Journal Article] 小腸病変の評価法:内視鏡とほかのモダリティーの比較2018

    • Author(s)
      竹中健人、大塚和朗、鈴木康平、勝倉暢洋、福田将義、藤井俊光、齊藤詠子、本林麻衣子、松岡克善、長堀正和、北詰良雄、藤岡友之、渡辺 守
    • Journal Title

      胃と腸

      Volume: 53 Pages: 203~210

  • [Journal Article] 特集Ⅰ 潰瘍性大腸炎-診断治療のアップデート 潰瘍性大腸炎の病因・疫学2018

    • Author(s)
      藤井俊光、渡辺 守
    • Journal Title

      消化器・肝臓内科

      Volume: 3 Pages: 1~7

  • [Journal Article] 【特集】コモンな難病 炎症性腸疾患の薬物療法 IBD治療薬の選び方、使い方. 新規治療法2018

    • Author(s)
      藤井俊光
    • Journal Title

      月刊 薬事

      Volume: 60 Pages: 58~65

  • [Journal Article] Real-world Experience of Anti-tumor Necrosis Factor Therapy for Internal Fistulas in Crohn's Disease: A Retrospective Multicenter Cohort Study.2017

    • Author(s)
      Kobayashi T, Hishida A, Tanaka H, Nuki Y, Bamba S, Yamada A, Fujii T, Shinzaki S, Yokoyama Y, Yoshida A, Ozeki K, Ashizuka S, Kamata N, Nanjo S, Kakimoto K, Nakamura M, Matsui A, Yamauchi R, Takahashi S, Tomizawa T, Yoshino T, Hibi T.
    • Journal Title

      Inflamm Bowel Dis.

      Volume: 23 Pages: 2245~2251

    • DOI

      10.1097/MIB.0000000000001276.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Magnetic resonance evaluation for small bowel strictures in Crohn's disease: comparison with balloon enteroscopy.2017

    • Author(s)
      Takenaka K, Ohtsuka K, Kitazume Y, Matsuoka K, Fujii T, Nagahori M, Kimura M, Fujioka T, Araki A, Watanabe M.
    • Journal Title

      J Gastroenterol.

      Volume: 52 Pages: 879~888

    • DOI

      10.1007/s00535-016-1284-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endoscopic features and genetic background of inflammatory bowel disease complicated with Takayasu arteritis.2017

    • Author(s)
      Akiyama S, Fujii T, Matsuoka K, Ebana Y, Negi M, Takenaka K, Nagahori M, Ohtsuka K, Isobe M, Watanabe M.
    • Journal Title

      J Gastroenterol Hepatol.

      Volume: 32 Pages: 1011~1017

    • DOI

      10.1111/jgh.13640.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MKL1 expressed in macrophages contributes to the development of murine colitis.2017

    • Author(s)
      Jianbo An, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Taeko K. Naruse, Mamoru Watanabe, Akinori Kimura
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 7 Pages: 13650

    • DOI

      10.1038/s41598-017-13629-0.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel polyubiquitin imaging system, PolyUb-FC, reveals that K33-linked polyubiquitin is recruited by p62/SQSTM1.2017

    • Author(s)
      Yoichi Nibe, Shigeru Oshima, Masanori Kobayashi, Chiaki Maeyashiki, Yu Matsuzawa, Kana Otsubo, Hiroki Matsuda, Emi Aonuma, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Shinichiro Nakada, Mamoru Watanabe
    • Journal Title

      Autophagy.

      Volume: 22 Pages: 1-43

    • DOI

      10.1080/15548627.2017.1407889.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] IL-7 Biology- IL-7による腸管粘膜の免疫調節と大腸炎.2017

    • Author(s)
      永石宇司、渡辺 守
    • Journal Title

      医学のあゆみ.

      Volume: 261 Pages: 1083~1087

  • [Journal Article] 消化管病変の免疫応答制御に向けた新たな戦略.2017

    • Author(s)
      永石宇司
    • Journal Title

      消化器と免疫 News letter.

      Volume: 18 Pages: 2-3

  • [Journal Article] クローン病感受性遺伝子 ”TNFAIP3・XIAP遺伝子”.2017

    • Author(s)
      鬼沢道夫、永石宇司、浅川剛人、南舘 愛、渡辺 守
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科.

      Volume: 68 Pages: 351~356

  • [Presentation] Verification of intestinal microflora-mediated mucosal homeostasis by immunoglobulin A.2018

    • Author(s)
      Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Taro Watabe, Akinori Hosoya, Nisha Jose, Yudai Kojima, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      The 11th International Gastrointestinal Consensus Symposium
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] IgAによる腸内細菌叢制御と腸管粘膜防御の検証.2018

    • Author(s)
      津川直也、永石宇司、渡部太郎、細谷明徳、Jose, Nisha、小島裕大、安達貴弘、渡辺 守.
    • Organizer
      第14回日本消化管学会総会学術集会
  • [Presentation] MAIT cells exacerbate the disease course of oxazolone colitis.2017

    • Author(s)
      Asako Chiba, Masato Kamei, Takashi Nagaishi, Keiichi Haga, Sachiko Miyake.
    • Organizer
      第46回日本免疫学会学術集会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Verification of immunoglobulin A regulation of mucosal microflora and homeostasis.2017

    • Author(s)
      Naoya Tsugawa, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Akinori Hosoya, Nisha Jose, Yudai Kojima, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      第46回日本免疫学会学術集会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Analysis of ileocecal immune response in an experimental colitis model using intra-vital imaging.2017

    • Author(s)
      Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Akinori Hosoya, Nisha Jose, Naoya Tsugawa, Yudai Kojima, Soichiro Yoshikawa, Hajime Karasuyama, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      第46回日本免疫学会学術集会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] MAIT cells exacerbate the disease course of oxazolone-induced colitis.2017

    • Author(s)
      Asako Chiba, Takashi Nagaishi, Sachiko Miyake.
    • Organizer
      CD1-MR1 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Verification of immunoglobulin A regulation of microflora and protection of intestinal mucosa.2017

    • Author(s)
      Naoya Tsugawa, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Yudai Kojima, Takahiro Adachi, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      United European Gastroenterology Week 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 炎症性腸疾患の病態形成におけるMKL1の役割.2017

    • Author(s)
      安健博、永石宇司、渡部太郎、成瀬妙子、渡辺守、木村彰方.
    • Organizer
      第26回日本組織適合性学会大会
  • [Presentation] IgA欠損による腸内細菌叢制御の破綻と回腸粘膜傷害の誘発.2017

    • Author(s)
      渡部太郎、永石宇司、津川直也、Jose, Nisha、細谷明徳、小島裕大、安達貴弘、渡辺守.
    • Organizer
      第55回日本小腸学会学術集会
  • [Presentation] 免疫グロブリンAによる腸内細菌叢調節と腸管粘膜防御の再検証.2017

    • Author(s)
      津川直也、永石宇司、渡部太郎、Jose, Nisha、細谷明徳、小島裕大、安達貴弘、渡辺守
    • Organizer
      第54回日本消化器免疫学会総会
  • [Presentation] 回腸粘膜における防御機構としてのIgAの重要性.2017

    • Author(s)
      渡部太郎、永石宇司、津川直也、Jose, Nisha、細谷明徳、小島裕大、安達貴弘、渡辺守.
    • Organizer
      第45回日本臨床免疫学会総会
  • [Presentation] 生体イメージングを応用したIBDモデルにおける腸管粘膜免疫応答の解析.2017

    • Author(s)
      永石宇司、渡部太郎、細谷明徳、Jose, Nisha、津川直也、小島裕大、安達貴弘、渡辺守.
    • Organizer
      第45回日本臨床免疫学会総会
    • Invited
  • [Presentation] Deficiency of IgA induces microflora alteration and ileal inflammation.2017

    • Author(s)
      Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Yudai Kojima, Naoya Tsugawa, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      International Congress of Mucosal Immunology 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Verification of immunoglobulin A protection of intestinal mucosa from microflora.2017

    • Author(s)
      Akinori Hosoya, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Naoya Tsugawa, Nisha Jose, Yudai Kojima, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      The 5th Annual Meeting of Asian Organization of Crohn’s & Colitis
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] IgA deficiency induces spontaneous inflammation in the ileum.2017

    • Author(s)
      Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Yudai Kojima, Naoya Tsugawa, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      Federation of Clinical Immunology Societies 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The lack of secreted IgA spontaneously induces the mucosal inflammation specifically in the ileum.2017

    • Author(s)
      Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Akinori Hosoya, Nisha Jose, Arisa Tokai, Yudai Kojima, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
    • Organizer
      Digestive Disease Week 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 潰瘍性大腸炎モデルマウスにおけるMAIT細胞の関与.2017

    • Author(s)
      亀井將人、千葉麻子、永石宇司、芳賀慶一、三宅幸子.
    • Organizer
      第103回日本消化器病学会総会
  • [Presentation] IgA欠損による回腸粘膜傷害の誘発.2017

    • Author(s)
      渡部太郎、永石宇司、Jose Nisha、東海有沙、細谷明徳、小島裕大、安達貴弘、渡辺守.
    • Organizer
      第103回日本消化器病学会総会
  • [Book] Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis: from Epidemiology and Immunology to a Rational Diagnostic and Therapeutic Approach2017

    • Author(s)
      Nagaishi T and Watanabe M
    • Total Pages
      pp.141-148
    • Publisher
      Springer, New York
    • ISBN
      978-3-319-33701-2
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 炎症性腸疾患の治療方法およびそれに用いるための医薬組成物2017

    • Inventor(s)
      永石宇司、渡辺守、久場敬司
    • Industrial Property Rights Holder
      東京医科歯科大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2017/43034
    • Overseas

URL: 

Published: 2018-12-17  

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