2019 Fiscal Year Annual Research Report
Sorafenib resistance and c-Jun in hepatocellular carcinoma
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17K09404
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
神田 達郎 日本大学, 医学部, 准教授 (20345002)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森山 光彦 日本大学, 医学部, 教授 (50191060)
松岡 俊一 日本大学, 医学部, 准教授 (80307842)
山本 敏樹 日本大学, 医学部, 准教授 (50409009)
楡井 和重 日本大学, 医学部, 准教授 (70350014)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ソラフェニブ耐性 / c-Jun / Fos / 自然免疫 / Toll-like receptor / レゴラフェニブ / レンバチニブ / 進行肝細胞癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在進行肝細胞に対するソラフェニブをはじめとする経口キナーゼ阻害剤を用いた全身化学療法では奏功例もみられるが、更なる治療効果の改善や有害事象の軽減が必要であると考えられる。本研究ではソラフェニブ耐性におけるc-Jun/AP-1を中心としたシグナル伝達経路を検討することを目的とした。
一方、ソラフェニブ耐性を示す肝細胞癌に対しレゴラフェニブやレンバチニブなどの二次治療薬が使用され、有効性が示されている。レゴラフェニブやレンバチニブがc-JunやToll-like receptor (TLR)シグナル伝達経路に与える影響も不明である。そこで、ソラフェニブ耐性機序を明らかにするために、レゴラフェニブやレンバチニブが肝癌細胞株Huh7およびHepG2細胞のc-Jun、TLRシグナル伝達経路に与える影響について比較検討した。Real-time PCRを用いてTLR関連84遺伝子を網羅的に解析した。
レゴラフェニブではHuh7およびHepG2でそれぞれ9および10遺伝子発現の増加がみられた。CXCL10のみが両細胞株で増加していた。14および12遺伝子が遺伝子発現の減少がみられ、FOSとUBEN2のみが両細胞株で減少していた。一方、レンバチニブではHuh7およびHepG2でそれぞれ4および16遺伝子発現の増加がみられた。IL1AおよびTLR4のみが両細胞株で増加していた。6および1遺伝子が遺伝子発現の減少がみられ、両細胞株共通して減少した遺伝子はみられなかった。
AP-1サブユニットc-JUNがソラフェニブ耐性に関与するが、レゴラフェニブはAP-1サブユニットFOSを介して作用し効果を示すことを明らかにした。レゴラフェニブやレンバチニブは肝癌細胞株のTLRシグナル伝達経路に作用する。ソラフェニブ耐性肝細胞癌ではTLRを含む自然免疫を修飾することで治療効果を改善する可能性が示唆された。
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[Journal Article] APASL HCV guidelines of virus-eradicated patients by DAA on how to monitor HCC occurrence and HBV reactivation.2019
Author(s)
Kanda T, Lau GKK, Wei L, Moriyama M, Yu ML, Chuang WL, Ibrahim A, Lesmana CRA, Sollano J, Kumar M, Jindal A, Sharma BC, Hamid SS, Kadir Dokmeci A, Mamun-Al-Mahtab, McCaughan GW, Wasim J, Crawford DHG, Kao JH, Ooka Y, Yokosuka O, Sarin SK, Omata M.
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Journal Title
Hepatology International
Volume: 13
Pages: 649～661
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Possible association of arrestin domain-containing protein 3 and progression of non-alcoholic fatty liver disease.2019
Author(s)
Ogawa M, Kanda T, Higuchi T, Takahashi H, Kaneko T, Matsumoto N, Nirei K, Yamagami H, Matsuoka S, Kuroda K, Moriyama M.
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Journal Title
International Journal of Medical Sciences
Volume: 16
Pages: 909～921
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] レゴラフェニブの肝癌細胞Toll-like receptor関連シグナルに対する影響.2019
Author(s)
神田達郎, 高橋央, 金子朋弘, 本田真之, 有間修平, 上村慎也, 金澤芯依,山名陽一郎, 水谷卓, 松本直樹, 中村仁美, 石井大雄, 楡井和重, 山上裕晃, 小川眞広, 松岡俊一, 森山光彦.
Organizer
第55回日本肝臓学会総会
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[Presentation] レンバチニブが肝癌細胞Toll-like receptor関連シグナルに与える影響.2019
Author(s)
神田達郎, 松岡俊一, 小川眞広, 松本直樹, 上村慎也, 水谷卓, 有間修平, 本田真之, 金澤芯依, 金子朋弘, 高橋央, 山名陽一郎, 石井大雄, 樋口晃久, 山上裕晃, 中村仁美, 楡井和重, 森山光彦.
Organizer
第55回日本肝癌研究会
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[Presentation] レンバチニブを使用し著効した後, 再増悪をきたした肝細胞癌の2例.2019
Author(s)
有間修平, 高橋央, 金子朋弘, 本田真之, 石井大雄, 山名陽一郎, 水谷卓, 上村慎也, 松本直樹, 中村仁美, 山上裕晃, 神田達郎, 松岡俊一, 森山光彦.
Organizer
第55回日本肝癌研究会
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