2018 Fiscal Year Research-status Report
MICA蛋白の翻訳後修飾の分子機構解明による抗腫瘍免疫活性の増強
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17K09405
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐藤 雅哉 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30722665)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90518945)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | MICA / 免疫療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
GWASによる疾患感受性遺伝子の同定は近年 さまざまな疾患で数多くなされているが、そこで得られたSNPの生理学的意義まで明らかにできているものは少ない。これまで我々が見出してきた肝癌発症感受性遺伝子MICAのSNPは、MICAの発現量調節に関わり、変化したMICAタンパク量の多寡が肝癌発症に関連していることまで想定している。
本研究はこれまでに得ている研究成果をさらに展開して、積極的にMICA発現量調節をするための方策を創出し、SNPの差にとどまらず幅広い対象の肝癌発症予防・癌治療に用いることを目的としている。特に、癌の免疫療法の効果が広く認知され注目を浴びつつある現在、GWASの結果に基づいた対象分子の発現量を変化させするだけでなく修飾の部分にも目を向けて効率的な抗腫瘍免疫反応を惹起させようとする本研究は、臨床応用を考えるうえでも現実的である。
今年度はMICA-NKG2Dを介したNK細胞による抗腫瘍免疫を効果的に惹起するためには、shedding制御を含めたMICAの癌細胞表面への効率的な表出が重要である。MICA蛋白の細胞表面表出の際は、何らかの輸送タンパクと相互作用して輸送されている可能性があり、また、shedding にかぎらず他の翻訳後修飾因子によって細胞表面表出が修飾されている可能性もある。そこでMICA蛋白をbaitにして免疫沈降を行い、MICA蛋白とinteractionする蛋白を同定しようと試みた。並行して MICA遺伝子の転写をCas9-VP16でたたき出す手法を開発し、その効果を検討しつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
MICA蛋白自体の発現量を増やしているが、MICAのsheddingに関わる因子の同定が難航している。
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| Strategy for Future Research Activity |
MICA のshedding に関わる因子のスクリーニングについては、市販の化合物ライブラリーを用いて小規模のスクリーニングを行ったところ、約1,000種の化合物のうち、sheddingを抑制しうる可能性のある3つの化合物を同定しえた。しかしながら、それぞれの作用は、もともと知られているプロテアーゼのADAM10の作用よりも、やや弱いものであった。もう少し最適化をすすめ、新たな因子が無いか探索を進めていく。
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