2019 Fiscal Year Annual Research Report
Enhancement of anti-tumor immunity by post-translational modification of MICA
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17K09405
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐藤 雅哉 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30722665)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90518945)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | MICA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MICAは病的細胞に発現してNK細胞を活性化するリガンドである。本研究では、これまで申請者らがゲノムワイドアソシエーションスタディ（GWAS）で同定した肝癌発症感受性遺伝子MICAの発現量と翻訳後修飾の制御によって、抗腫瘍免疫を介した肝癌の予防法と治療法を開発する。MICA遺伝子の一塩基多型に対応する血清MICAタンパクの多寡が、慢性C型肝炎からの肝癌発症に関与することを我々は報告したが、その後、MICAタンパクの発現量を、肝細胞特異的な核酸のデリバリーによって増やすことで、前癌病態にある肝細胞を排除することが効率的になることを見出した。本申請では、タンパク発現量以降のステップとなるMICAタンパクの翻訳後修飾、特に切断分泌機構を解明し、さらに効率的な抗腫瘍免疫の惹起による肝癌癌抑止法を検討する。
本年度は、MICAの細胞外分泌に関わる蛋白分解酵素阻害剤を網羅的に探索した結果FAAH阻害剤がその作用を持つことを見出した。そこで、FAAH阻害剤を用いて、MICAの細胞外分泌阻害機構を検討した。その結果、MMP3の発現抑制を介して、MICAの sheddingを阻害する効果があることを見出した。FAAH阻害剤はカンナビノイド受容体の阻害剤であり、すでに実臨床で用いられている薬剤でもあるため、drug repositioning の手法を用いて、癌の免疫療法の増強作用にも用いることが期待されることが想定された。今後、動物実験での効果検証を行い、実臨床に用いることが出来るかどうか、検討を続けていきたい。
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