2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the mechanism involved HBV persistent infection and HBV-related HCC development
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17K09406
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
新田 沙由梨 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20527056)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (30372444)
朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | HBV / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは、主にHBVと自然免疫応答に焦点をあて、持続感染や発癌メカニズム、genotypeによる臨床病態の差異に関わる分子機構を明らかにすることを目的として研究を遂行し、以下の実績を得た。
1. HBV持続感染に関わるHBVの自然免疫応答回避機構の解明：肝癌細胞株を用いた検討では、HBVの発現時にISG15, RIG-Iを含む複数のISGの発現が上昇とSTAT1のリン酸化の亢進を認めた。一方で、ISRE promoter活性とPRAS40, GSK3βのリン酸化は抑制されていた。以上より、HBVにより活性化された自然免疫応答は、一部HBVにより抑制されると考えられ、HBVによる自然免疫応答回避機構を示唆しているものと考えられた。
2. HBV起因肝癌における分子機構の解析：肝癌細胞株であるHuH7細胞ではSTINGの発現を認めたがHepG2細胞での発現は明らかでなく、HBV発現によってもSTINGの発現上昇は認めなかった。HBV非感染肝癌症例2例においてSTINGとその下流分子であるTBK1の発現は癌部で非癌部に比し低下していた。以上よりSTINGが肝発癌メカニズムに関与している事が示唆され、今後HBV関連肝癌症例での検討を行う予定である。一方、iPS細胞にHBVゲノムの一部を挿入したHBV integrationモデルを樹立しており、今後これを肝細胞系譜細胞へ分化させることによりSTINGのHBV integration関連肝癌への関与についても検証する。
3. HBVのgenotype間による慢性化率や発癌率の差を規定する機構の解明：1の解析を異なるgenotypeで比較すると、genotype Cでは他のgenotypeに比しHBV導入時のISG15, RIG-I, STAT1の発現が低く、これらの遺伝子発現が強く抑制されていることが示唆された。この結果よりgenotype CのHBV感染が慢性化しやすいことはウイルスによる自然免疫応答阻害機構と関連する可能性が考えられた。
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[Journal Article] Vasoactive Intestinal Peptide Derived From Liver Mesenchymal Cells Mediates Tight Junction Assembly in Mouse Intrahepatic Bile Ducts.2019
Author(s)
Sato A, Kakinuma S, Miyoshi, Kamiya A, Tsunoda T, Kaneko S, Tsuchiya J, Shimizu T, Takeichi E, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Koshikawa N, Seiki M, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
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Journal Title
Hepatology Communications
Volume: 4
Pages: 234-354
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comprehensive genetic analysis of cholangiolocellular carcinoma with a coexistent hepatocellular carcinoma-like area and metachronous hepatocellular carcinoma.2019
Author(s)
Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kaneko S, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Tanabe M, Sugawara E, Takemoto A, Ojima H, Sakamoto M, Muraoka M, Takano S, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M.
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Journal Title
HEPATOLOGY RESEARCH
Volume: 49
Pages: 1466-1474
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Association of serum interferon-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents.2019
Author(s)
Emi Inoue-Shinomiya, Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Kazumoto Murata, Masashi Mizokami, Mamoru Watanabe
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Journal Title
Hepatology Research
Volume: 49
Pages: 500-511
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impact of novel NS5A resistance-associated substitutions of hepatitis C virus detected in treatment-experienced patients.2019
Author(s)
Sayuri Nitta, Yasuhiro Asahina, Takanobu Kato, Jun Tsuchiya, Emi Inoue-Shinomiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Hayato Hikita, Tetsuo Takehara, Mamoru Watanabe
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: 5722
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] The association of serum IFN-lambda 3 levels with liver fibrosis and hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents2019
Author(s)
Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Emi Inoue, Mina Nakagawa, Jun Tuchiya, Ayako Sato, Masato Miyoshi, Tomoyuki Tsunoda, Fukiko Kitahata-Kawai, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Mamoru Watanabe
Organizer
EASL, The International Liver Congress 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Impact of HCV clearance on HCC development and patient survival: Propensity score-matched analysis of an ongoing database of 2173 CHC patients2019
Author(s)
MIna Nakagawa, Yasuhiro Asahina, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Msato Miyosh, Emi Inoue, Fukiko Kawai-Kitahata, MIyako Murakawa, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Makoto Tomita, Mamoru Watanabe
Organizer
EASL, The International Liver Congress 2019
Int'l Joint Research
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