Mechnism for improvemnt of pathophysiological condition in NASH treated with 7,8-Dihydroxyflavone

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09409
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 川合 弘一 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80419291)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809) ; 上村 顕也 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (00579146) ; 山際 訓 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (10419327) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: MC4R-KOマウス / 7,8-DHF / アルコール性肝障害

Outline of Annual Research Achievements

本研究の当初の目的は、ヒト非アルコール性脂肪肝炎（NASH）のモデルであるメラノコルチン4受容体ノックアウト（MC4R-KO）マウスを用いて、BDNF受容体であるTrkBに対するアゴニストの7,8-ジヒドロキシフラボン（7.8-DHF）によるNASH病態改善作用およびそのメカニズムを解明することであった。
野生型マウスとMC4R-KOマウスに高脂肪食を負荷し、同時に7,8-DHFを与えた群と、与えなかったコントロール群を作成し、20週間後に肝臓、骨格筋、脂肪、血液などの検体採取を行った。MC4R-KOマウスで7,8-DHFを与えた群と与えなかった群の比較では、20週間後の体重、肝重量、内臓脂肪重量、血液生化学検査、肝組織像、肝線維化関連遺伝子の肝組織中mRNA発量に有意差を認めなかった。7,8-DHFの病態改善効果は想定よりかなり限定的で、新規治療法として開発を進めるのは困難と考えた。しかし、MC4R-KOマウスはヒトNASHの全身病態に酷似しており、NASHモデルとして非常に有用性が高いことが確認できた。これまでの基礎データを活用しながら、現代社会人のライフスタイルを念頭に置き、NASH発症への少量アルコールの関与とそのメカニズムにつき解析する計画に変更した。
MC4R-KOマウスを用いたコントロール群と5%または10%エタノールを8週間負荷したアルコール群を作成した。両群間で体重、血液生化学、肝線維化に有意差はなかったが、アルコール群は肝重量/精巣周囲脂肪重量比と肝組織上の肝内脂肪量が有意に高値だった。またERストレスマーカーのXBP1、酸化ストレスマーカーであるSOD1、脂質代謝関連遺伝子のmRNA発現量増加を認めた。NASHにおいて、アルコール摂取は体内脂肪分布を正所性から異所性（肝内）へと変化させ、ERストレス、酸化ストレスを増悪させることが判明した。