Molecular Mechanisms of Hepatitis B virus cccDNA Formation

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K09412
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases (2019); Kanazawa University (2017-2018)
• Principal Investigator: Kitamura Kouichi 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 主任研究官 (70378892)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: B型肝炎ウイルス

Outline of Final Research Achievements

Hepatitis B virus (HBV) infection remains a worldwide health problem that affects more than 350 million people. HBV is one of the major etiological pathogens for liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HBV covalently closed circular DNA (cccDNA) is a key viral intermediate for persistent infection. However, the molecular mechanism of cccDNA formation has not been clarified. In this project, we found that the host factor flap-endonuclease 1 (FEN1) is pivotal in cccDNA formation. We developed a novel cccDNA formation assay using purified viral precursor DNA with recombinant FEN1, DNA polymerase, and DNA ligase. This study provides new insights into the molecular mechanisms of cccDNA formation and proposes FEN1 as a potential anti-HBV drug target.

Free Research Field

ウイルス学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

B型肝炎はワクチンの普及により新規感染者数が大幅に減少しているが、一旦感染が成立してしまうと既存の逆転写阻害による抗ウイルス薬は原理的にcccDNAを除去できないため、持続感染者の根治は依然として困難である。また、HBV持続感染患者を想定するような培養下での長期HBV感染細胞において、cccDNAの制御に影響する因子についてはほとんど知見がない。本研究によってcccDNA形成に関わるFEN1というタンパク質の存在が初めて明らかとなり、今後FEN1や関連する宿主因子の分子機構の解明や、これを標的とする抗ウイルス薬開発につながることが期待できる。