2019 Fiscal Year Annual Research Report
Preclinical study of in situ vaccine immunotherapy for hepatocellular carcinoma targeting TLR9 and RIG-I
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17K09421
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高橋 健 京都大学, 医学研究科, 助教 (60594372)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石井 健 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, 招へいプロジェクトリーダー (00448086)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん免疫 / 自然免疫 / ワクチン / 消化器がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍局所の自然免疫を賦活化するin situワクチンは、腫瘍穿刺が可能な消化器がんでは有望な治療法である。本研究はin situ ワクチンの消化器がん、当初は肝がんにおける有用性を動物モデルで明らかにすることを目的とした。K3-SPGが腫瘍免疫誘導に必要な自然免疫応答を強く誘導することを確認し、肝がん、大腸がん、膵がんの細胞株を用いて主に皮下移植モデルでK3-SPGの抗腫瘍効果を評価した。大腸がんや膵がんのモデルで以下の成果を得た。(1) K3-SPG in situワクチンによる腫瘍増殖抑制と生存期間延長、(2) (1)の抗腫瘍効果は通常型TLR9リガンドK3のin situワクチンやK3-SPGの経静脈投与より強いこと、(3) 抗PD-1抗体併用による抗腫瘍効果増強、(4) CD8 T細胞除去実験によるCD8 T細胞依存性の抗腫瘍効果であることの証明、(5) 治療後の腫瘍退縮マウスへの細胞株再移植実験による免疫記憶成立の証明、(6) 治療側の対側腫瘍の退縮効果、(7) 腫瘍内の免疫環境の解析としてK3-SPG投与群ではI型IFN応答遺伝子が発現上昇している。RIG-Iリガンドに関しては、K3-SPGのI型IFN産生が既存の自然免疫活性化リガンドと比べて非常に強いことが確認されたことや、K3-SPGのみで強い抗腫瘍効果が確認できたことから、さらなる評価や解析は中止とした。また、肝がんに関してはHepa1.6細胞を用いたが、既報にあるC57BL/6マウスでは生着率が安定せず、この細胞株の本来の由来であるC57L/Jマウスを用いるなどいくつかの手段を試みた。しかし、皮下移植、肝内移植ともに上記の他のモデルと比較して生着率が安定しないと結論づけた。肝がんの解析は十分できなかったが、他の消化器癌モデルでは当初計画していたin situ ワクチンの評価は概ね達成できたと考えられる。
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