2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the effect of mitochondrial DNA release by Bak/Bax activation on chronic liver disease
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17K09423
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
疋田 隼人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20623044)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪森 亮太郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10644685)
巽 智秀 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20397699)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肝細胞 / 非アポトーシス型細胞死 / DNase II |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス肝細胞株であるCL2細胞にBad mimeticを添加しBak/Baxを活性化させると、細胞質中のミトコンドリアDNA（mtDNA）量は増加し、DNase IIを抑制すると細胞質中のmtDNA量はさらに増加した。DNase IIの抑制は、アポトーシスを増加させなかったが、IFN-βの発現上昇とともにPI陽性細胞の増加を認め、非アポトーシス型細胞死を誘導した。DNase II抑制で認められたIFN-βの発現上昇、PI陽性細胞の増加は共にカスパーゼ阻害剤、TLR9阻害剤でも抑制された。一方、AIM2を抑制しても変化を認めなかった。
持続的にBak/Baxが活性化している肝細胞特異的Mcl-1欠損(Mcl-1 KO)マウスに、DNase IIをさらに欠損させると、細胞質中のmtDNA量が増加し、肝臓でのIFN-β発現上昇、PI陽性細胞の増加と血清ALT値の上昇を認めた。一方、Mcl-1 KOマウスとMcl-1/DNase IIダブル KOマウスとでは、肝細胞アポトーシスに差を認めなかった。Mcl-1 KOマウスとMcl-1/DNase IIダブル KOマウスの肝臓を用いてcDNAアレイ後パスウェイ解析を施行したところ、IFNシグナル活性化の大きな変動を認めた。Mcl-1/TLR9ダブル欠損マウスとMcl-1/TLR9/DNaseIIトリプル KOマウスでは、肝細胞アポトーシスだけでなく、血清ALT値も同等であった。
マウスに高脂肪食を摂取させると、肝臓におけるDNase II活性は低下した。また、患者切除肝組織を用いた検討では、脂肪肝では非脂肪肝に比しDNase II活性の低下を認めた。
以上より、脂肪肝では肝細胞DNase IIが低下しており、Bak/Bax活性化によりアポトーシスだけでなく非アポトーシス型細胞死が湯どうされることが示唆された。
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[Journal Article] DNase II activated by the mitochondrial apoptotic pathway regulates RIP1-dependent non-apoptotic hepatocyte death via the TLR9/IFN-β signaling pathway.2019
Author(s)
Saito Y, Hikita H, Nozaki Y, Kai Y, Makino Y, Nakabori T, Tanaka S, Yamada R, Shigekawa M, Kodama T, Sakamori R, Tatsumi T, Takehara T.
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Journal Title
Cell Death Differ.
Volume: 26
Pages: 470-486
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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