2019 Fiscal Year Annual Research Report
The impact of lipid composition alteration via beta-oxidation failure on the pathophysiological linkage between nonalcoholic steatohepatitis and sarcopenia
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17K09440
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
今 一義 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 教授 (20317382)
李 賢哲 順天堂大学, 医学部, 助教 (30758321)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / サルコペニア / 脂肪毒性 / 脂質代謝 / リピドミクス / ヘパトカイン / ジェントロジー / 肝線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では肝臓における脂肪酸代謝の変調が①肝臓では非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を生じ②骨格筋においては加齢性の骨格筋委縮（サルコペニア）の発症に寄与するとの仮説を実証するため、若年（8週令）および加齢マウス（55週令）に高脂肪食（HFD）を8週間投与した。
HFD投与後、若年マウスの肝組織では軽度の脂肪滴沈着を認めたのに対して加齢マウスでは肝細胞周囲線維化を伴う著明な脂肪沈着・風船様変性を認め、ヒトのNASHに酷似した病理像を呈した。HFD負荷加齢マウスの肝組織では酸化ストレスの亢進および線維化の亢進を認め、リピドミクスでは肝組織中の中性脂質の大幅な増加、ω3脂肪酸基を有するリン脂質は減少を認めた。その機序として、加齢マウスではHFD負荷に対する脂肪酸β酸化および脂質の細胞外輸送の鈍化、脂質合成の亢進、脂肪酸不飽和化酵素（FADS）の発現低下を認め、より上流の変化として、肝組織中SIRT1の発現低下を認めた。
一方、HFD摂取加齢マウスでは四肢筋力の低下および腓腹筋重量および速筋/遅筋比の低下が生じ、サルコペニア様の筋委縮を認めた。機序として、加齢HFD群の肝組織でヘパトカインのselenoprotein P (SeP) mRNAの発現が有意に亢進し、腓腹筋におけるSeP受容体の発現が亢進、SePで負に制御されるPGC1αの発現が有意に低下し、ユビキチンリガーゼの発現が亢進した。これらの結果から、加齢マウスで発現が脂質負荷に対する肝内脂質の量的・質的な変化が脂肪毒性の増加に寄与し、ヘパトカインの変化が骨格筋におけるエネルギー代謝の減少、ユビキチン化を誘導し、筋萎縮を惹起したことを明らかにした。
これらの結果は国際学会で報告され、英文誌（Journal of Gastroenterology and Hepatology誌）にacceptされた。
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