2019 Fiscal Year Annual Research Report
Basic study for HBV clearance using cytokines induced by nucleotide analogues
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17K09448
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
村田 一素 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (40345971)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 核酸アナログ製剤 / B型慢性肝炎 / サイトカイン / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核酸アナログ製剤 (NUC)は、B型肝炎ウイルス (HBV)の逆転写酵素を阻害することによってウイルスの増殖および肝における炎症を抑制するが、ウイルス排除は困難であり、肝癌の発症抑制も完全ではない。我々は以前の研究により、NUCのうちアデフォビル (ADV)・テノフォビル (TDF)には、interferon (IFN)-lambda3の誘導による追加抗HBV効果があることを示した。本研究では、①さらに強力なIFN-lambda3誘導剤の探索、②経口投与されたADV・TDFによるリポポリサッカライド (LPS)誘導サイトカインへの影響、を中心に検討した。①では、約6,000種類の低分子化合物ライブラリーを用いてスクリーニングを行ったところ、41化合物を得た。今後、さらに検討を重ねて新たな抗HBV薬としての創薬を目指す。②に関しては、ADV・TDFはCD14陽性リンパ球からのLPS誘導Interleukin (IL)-10産生を抑制し、そのことによりIL-12などの炎症性サイトカインを誘導することを世界で初めて見出した。IL-10の抑制およびIL-12の誘導はHBV排除を促進するため魅力的な効果といえる。さらに同反応にIFN-alphaを投与するとIL-12は相乗的に増加したため、ADV・TDFとIFN製剤を同時投与すると抗HBV効果が増大することを示唆する。ADV・TDFによるIL-10抑制効果の機序として、本研究の結果、ADV・TDFが細胞内Aktのリン酸化を抑制することによって、mammalian target of rapamycin (mTOR)経路が抑制されるためであることが判明した。一般に、肝癌細胞はmTOR経路が活性化しているので、B型慢性肝炎患者へのADV・TDFの投与は、肝癌発症を抑制し得ることを示唆し、このことは最近の臨床研究により証明されつつある。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] IFN-λ3 as a host immune response in acute hepatitis E virus infection2020
Author(s)
Murata K, Kang JH, Nagashima S, Matsui T, Karino Y, Yamamoto Y, Atarashi T, Oohara M, Uebayashi M, Sakata H, Matsubayashi K, Takahashi K, Arai M, Mishiro S, Sugiyama M, Mizokami M, Okamoto H
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Journal Title
Cytokine
Volume: 125
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Anti-viral effects of interferon-λ3 on hepatitis B virus infection in cell culture2019
Author(s)
Yamada N, Murayama A, Shiina M, Aly HH, Iwamoto M, Tsukuda S, Watashi K, Tanaka T, Moriishi K, Nishitsuji H, Sugiyama M, Mizokami M, Shimotohno K, Muramatsu M, Murata K, Kato T
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 22
Pages: 283-291
DOI
Peer Reviewed
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