The role of cathepsin Z for liver failure-type progression in primary biliary cholangitis

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09449
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊東 正博 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 機能形態研究部長 (30184691) ; 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906) ; 高槻 光寿 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (80380939)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性胆管炎 / カテプシン

Outline of Annual Research Achievements

これまでに、原発性胆汁性胆管炎(PBC)の黄疸・肝不全進行関連遺伝子として同定したカテプシンZ(CTSZ)が、PBC黄疸・肝不全進行患者の血中・肝組織で増加すること、肝細胞でその局在が毛細胆管側から細胞質内に変化することを明らかにした。今回、血中・肝組織におけるCTSZの増加と肝細胞におけるCTSZの局在変化が、PBC特異的な臨床像か否か明らかにする為に、他の肝疾患におけるCTSZの発現・局在を解析した。さらに、他のカテプシンファミリーがPBC黄疸・肝不全進行患者の進行に関与しているか否かを明らかにする為に、PBCと他の肝疾患の血中・肝組織におけるカテプシンB (CTSB)の発現・局在を解析した。
他の胆汁鬱滞性肝疾患の血中・肝組織におけるCTSZの発現は、C型慢性肝炎(CHC)患者と比較して顕著に増加していた。他の胆汁鬱滞性肝疾患の肝組織におけるCTSZタンパクは、PBCと同様に肝細胞,単球,マクロファージ,クッパー細胞に高く発現していた。特に、肝細胞のCTSZタンパクは、他の胆汁鬱滞性肝疾患の進行症例で増加し、その局在は毛細胆管側から細胞質内へ変化していた。PBC進行群、閉塞性黄疸患者の血中CTSBは、CHC患者と比較して有意に増加していた。CTSBタンパクは、PBCと他の胆汁鬱滞性肝疾患の肝組織で肝細胞、血管内皮細胞、肝類洞細胞に高く発現していた。PBCと他の胆汁鬱滞性肝疾患の進行において、CTSBタンパクは肝細胞よりも肝類洞細胞に発現が増加していた。これらの結果から、血中・肝組織におけるCTSZとCTSBタンパクの増加と局在変化は、PBCを含めた胆汁鬱滞性肝疾患の重症化症例に共通する現象と考えられた。CTSZとCTSBタンパクは、胆汁鬱滞性肝疾患の進行において発現が増加する細胞が異なることから、胆汁鬱滞性肝疾患の重症化に異なる役割を果たす可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

in vitroにおける、カテプシンZの解析に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

今後は、PBC黄疸・肝不全進行患者の肝組織におけるCTSZタンパク増加メカニズムの解析、PBC黄疸・肝不全進行患者の肝細胞におけるCTSZの局在異常メカニズムの解析、PBC黄疸・肝不全進行おける肝細胞死、肝炎症反応に対するCTSZの関与の検討を行う予定である。

Causes of Carryover

実験の進捗状況が遅れているために、今年度内に使用できなかった。
次年度で、in vitroにおけるカテプシンZの解析に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population (2018)
  • Author(s): Nishida Nao、Aiba Yoshihiro、Hitomi Yuki、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi、Nakamura Minoru et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 8071
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26369-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎の重症化にカテプシンの果たす役割の検討 (2017)
  • Author(s): 相葉佳洋, 原田憲一, 相島慎一, 伊東正博, 人見祐基, 西田奈央, 小森敦正, 八橋 弘, 中村 稔
  • Organizer: 第53回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性胆管炎における黄疸型進行関連遺伝子の同定と発現・機能解析 (2017)
  • Author(s): 相葉佳洋, 西田奈央, 人見祐基, 川嶋実苗, 徳永勝士, 中村 稔
  • Organizer: 第45回日本臨床免疫学会総会.
• [Presentation] Increased expression and altered localization of cathepsin Z is associated with progression to jaundice-stage in primary biliary cholangitis (2017)
  • Author(s): Aiba Y, Harada K, Ito M, Aishima S, Hitomi Y, Nishida N, Kawashima M, Uemoto S, Kokudo N, Takatsuki M, Eguchi S, Shimoda S, Nakamura H, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Yatsuhashi H, Tokunaga K, Nakamura M
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Increased expression and altered localization of cathepsin Z is associated with progression to end-stage hepatic failure in primary biliary cholangitis (2017)
  • Author(s): Yoshihiro Aiba, Kenichi Harada, Masahiro Ito, Shinichi Aishima, Atsumasa Komori, Hiroshi Yatsuhashi, Minoru Nakamura and Headquarters of PBC Research in the National Hospital Organization Study Group for Liver Disease in Japan (NHOSLJ)
  • Organizer: EASL 2017
  • Int'l Joint Research