2019 Fiscal Year Annual Research Report
The role of cathepsin Z for liver failure-type progression in primary biliary cholangitis
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17K09449
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center |
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Principal Investigator |
相葉 佳洋 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 研究員 (70450955)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 正博 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床検査科, 病理医 (30184691)
中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
高槻 光寿 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (80380939)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 原発性胆汁性胆管炎 / ゲノムワイド関連解析 / カテプシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性胆汁性胆管炎(PBC)患者において、血中カテプシンB(CTSB)の生化学データとの相関、治療による変動を解析した。血中CTSBは、ALP、総ビリルビンと正の相関、アルブミン、血小板と負の相関があった。また血中CTSBは、治療薬であるウルソデオキシコール酸投与による有意な変化はなかったが、肝移植により有意に減少した。血中CTSBはCTSZと同様に、PBC黄疸・肝不全進行の有用な血清マーカーであることが明らかとなった。
カテプシンZ (CTSZ)増加による肝細胞への影響を検討する為に、CTSZ過剰発現肝ガン細胞の網羅的な遺伝子発現変化を解析した。2種類の肝ガン細胞株に共通して2倍以上増加・減少した遺伝子を抽出した。これらの遺伝子のシグネチャーを分析した結果、シグナル関連分子, 中間径フィラメント関連分子, 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate代謝関連分子が有意に集積していた。CTSZ増加は、肝細胞のこれらの遺伝子群に対して影響を与えている可能性が考えられた。
PBC黄疸・肝不全におけるCTSZの役割を解析可能なモデル動物を探索する為に、胆管を結紮により急性的に胆汁鬱滞を誘導した(BDL)マウスの解析をおこなった。黄疸を呈したBDLマウスにおいて、PBC黄疸・肝不全と同様に肝類洞にCTSZ陽性細胞であるクッパー細胞が増加していた。一方で、PBC黄疸・肝不全とは異なり肝細胞におけるCTSZタンパクの増加ならびに局在変化は一部の細胞のみであり、血中CTSZも有意に増加していなかった。これらのPBCとBDLマウスにおけるCTSZ増加の相違は、慢性胆汁鬱滞と急性胆汁鬱滞の相違に起因する可能性が考えられた。引き続き、PBC黄疸・肝不全進行のモデルマウスを探索するため為に、長期間の胆管結紮または他の肝不全モデルマウスを解析する予定である。
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[Journal Article] Integrated GWAS and mRNA Microarray Analysis Identified IFNG and CD40L as the Central Upstream Regulators in Primary Biliary Cholangitis2020
Author(s)
Kazuko Ueno,Yoshihiro Aiba,Yuki Hitomi,Shinji Shimoda,Hitomi Nakamura,Olivier Gervais,Yosuke Kawai,Minae Kawashima,Nao Nishida,Tamotsu Kuroki,Atsumasa Komori,Hiroshi Yatsuhashi,Kiyoshi Migita,Hiromasa Ohira,Atsushi Tanaka,Hajime Takikawa,Masao Nagasaki,Katsushi Tokunaga,Minoru Nakamura,PBC‐GWAS Consortium in Japan
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Journal Title
Hepatology Communications
Volume: 4
Pages: 724-738
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] POGLUT1, the putative effector gene driven by rs2293370 in primary biliary cholangitis susceptibility locus chromosome 3q13.33.2019
Author(s)
Ueno K, Kawai Y, Nishida N, Kojima K, Kawashima M, Aiba Y, Nakamura H, Kouno H, Masaki N, Takikawa H, Tanaka A, Ohira H, Zeniya M, Abe M, Kaneko S, Honda M, Arai K, Arinaga-Hino T, Hashimoto E, Taniai M, Umemura T, Joshita S, Nakao K, Ichikawa T, Shibata H, Takaki A, Yamagiwa S, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Pages: －
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域に起因する発症機序の解明におけるゲノム編集技術の応用.2019
Author(s)
人見祐基, 河合洋介, 植野和子, 西田奈央, 川嶋実苗, 相葉佳洋, Olivier Gervais, Seik-Soon Khor, 築地 信, 長崎正朗, 中村 稔, 徳永勝士.
Organizer
日本人類遺伝学会第64回大会.
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[Presentation] The role of PRKCB in the development of primary biliary cholangitis2019
Author(s)
Aiba Y, Ueno K, Hitomi Y, Kawashima M, Nishida N, Kawai Y, Komori A, Yatsuhashi H, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M and PBC-GWAS consortium in Japan
Organizer
AASLD THE LIVER MEETING 2019.
Int'l Joint Research
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[Presentation] Integrated analysis of GWAS and mRNA microarray identified IFNG and CD40L as the central upstream-regulators in primary biliary cholangitis2019
Author(s)
Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, O Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M and PBC-GWAS Consortium in Japan.
Organizer
The International Liver Congress 2019 (ILC2019).
Int'l Joint Research
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[Presentation] Integrated analysis of GWAS and mRNA expression array identified IFNG and CD40L as the most significant upstream-regulators in primary biliary cholangitis.2019
Author(s)
Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, O Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
Organizer
The 69th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics.
Int'l Joint Research
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[Presentation] Integrated analysis of GWAS and mRNA expression array identified IFNG and CD40L as the most significant upstream-regulators in primary biliary cholangitis.2019
Author(s)
Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, O Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
Organizer
The 69th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics (ASHG 2019).
Int'l Joint Research
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[Presentation] Pathway-Analysis Using Datasets of GWAS and mRNA Expression Array Identified IFNG as the Most Significant Upstream-Regulator in Primary Biliary Cholangitis.2019
Author(s)
Ueno K, Aiba Y, Hitomi Y, Shimoda S, Tanaka A, Olivier Gervais, Kawai Y, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M, PBC-GWAS consortium in Japan.
Organizer
APASL STC Tokyo 2019.
Int'l Joint Research
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[Presentation] POGLUT1, The Effector Gene Driven by rs2293370 in Primary Biliary Cholangitis (PBC) Susceptibility Locus Chromosome 3q13.33 in The Japanese Population.2019
Author(s)
Hitomi Y, Ueno K, Kawai Y, Nishida N, Kojima K, Kawashima M, Aiba Y, Shimoda S, Tanaka A, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M, PBC-GWAS Consortium in Japan.
Organizer
APASL STC Tokyo 2019.
Int'l Joint Research
