2017 Fiscal Year Research-status Report
Development of adoptive cell transfer using pancreatic cancer-specific genetically modified T cells combined with a desmoplasia-blocking peptide in pancreatic cancer
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17K09464
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
村橋 睦了 (伊賀睦了) 九州大学, 大学病院, 助教 (20422420)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
岸 裕幸 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (60186210)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 膵癌 / 免疫療法 / T細胞 / 線維化抑制ペプチド / 免疫チェックポイント阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、膵癌免疫療法の可能性を検討するにあたり、当初、我々はエフェクター細胞として腹水細胞に着目していたが、最近、膵癌に対して根治術を受けた長期生存者において、腫瘍に浸潤するTリンパ球 と同一のT細胞受容体(TCR)クローンが末梢血中にも存在することが報告され（Balachandran VP, Nature 551:512, 2017）、腹水細胞ではなく、末梢血単核球由来のTリンパ球を用いたデザインに変更した。根治術で得られた膵癌組織標本と同一患者の末梢血単核球を用いた研究計画書を作製し、平成29年9月29日九州大学におけるヒトゲノム・倫理委員会での承認を得、現在、10例を目標に臨床検体の取得を行っている。
また、それに先立ち、前臨床試験として、免疫不全マウス（NOD-SCID）を用いて、膵癌細胞株担癌マウスモデルを作製し、ヒト末梢血単核球輸注を行い、線維化抑制ペプチドとニボルマブの併用療法による抗腫瘍効果を評価する実験を行った。免疫不全マウス（NOD-SCID）を用いたヒト膵癌細胞株皮下移植モデルにおいて、ヒト末梢血単核球輸注に続き線維化抑制ペプチドとニボルマブを併用した免疫療法による抗腫瘍効果を評価する実験を行った。腫瘍組織のCD3免疫染色では、コントロール群に比較して、末梢血単核球輸注+線維化抑制ペプチド+ニボルマブの3剤併用群においてCD3陽性細胞の浸潤増加を認め、それに一致して同群において有意な腫瘍増殖の抑制を認めた。すなわち3剤併用療法によるT細胞浸潤の増加が腫瘍増殖抑制に寄与している可能性が示唆された。今後は患者検体由来の膵癌細胞と同一患者の末梢血単核球を用いて解析を併行し、臨床応用の可能性を検討していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
最近、膵癌の免疫研究において他グループより新たな知見が発表され、それに応じて臨床検体を用いた実験デザインを変更した。そのため、臨床検体を用いた実験が遅れているが、前臨床試験として実施しているマウスモデルの実験は順調に進展し、引き続き実施予定の臨床検体を用いた実験もスムーズに行える環境が整えられつつあり、全体として予定通りの進捗が得られていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度は、患者検体取得の準備が整っており、患者由来の膵癌細胞と同一患者の末梢血単核球を用いて、T細胞受容体の解析を行う。またエクソームシーケンス解析によって得られた変異抗原やニボルマブを用いたin vitro実験により、腫瘍に反応するTCRを絞り込み、抗腫瘍効果を発揮するTCR導入末梢血リンパ球の作製を目指す。
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| Causes of Carryover |
膵癌細胞のエクソームシーケンス解析の費用を150万円計上していたが、臨床検体の解析が遅れたため、
次年度使用額が生じました。H30年度は臨床検体の取得の準備が整っており、当初の予定通り
予算額が執行される見込みです。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Identification of Tumoricidal TCRs from Tumor-Infiltrating Lymphocytes by Single-Cell Analysis.2018
Author(s)
Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Hayakawa Y, Kobayashi E, Sukegawa K, Piao X, Lyu F, Nagata T, Sugiyama D, Nishikawa H, Tanemura A, Katayama I, Murahashi M, Takamatsu Y, Tani K, Ozawa T, Muraguchi A.
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Journal Title
Cancer Immunol Res.
Volume: 6
Pages: 378-388.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Characterization of tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes in diffuse large B cell lymphoma2018
Author(s)
Mutsunori Murahashi, Hiroshi Hamana, Hiroyuki Kishi, Kotoe Katayama, Rui Yamaguchi, Satoru Miyano, Hisanobu Ogata, Hideya Onishi, Yasushi Takamatsu, Yoichi Nakanishi.
Organizer
Keystone Symposia Conference, C5: Cancer Immunotherapy: Combinations
Int'l Joint Research
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