2018 Fiscal Year Research-status Report
自己免疫膵炎の免疫病態と線維化における自然免疫の関与に関する研究
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17K09468
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
岡崎 和一 関西医科大学, 医学部, 教授 (70145126)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 一茂 関西医科大学, 医学部, 准教授 (40411516)
西尾 彰功 関西医科大学, 医学部, 准教授 (50362463)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 自己免疫性膵炎 / IgG4関連硬化性胆管炎 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではIgG4関連疾患の胆膵病変である自己免疫性膵炎（AIP）とIgG4-関連硬化性胆管炎を中心に、自然免疫系異常と線維化を解析するために、患者病変部に 浸潤する自然免疫系細胞の解析を行った。文書にて同意の得られたAIP症例25例を対象とし、アルコール性慢性膵炎20例、特発性慢性膵炎20例、健常人20名の患 者末梢血を採取し、自然免疫系細胞について、主に活性化好塩基球、自然リンパ球（innate lymphoid cells）、Mucosal-associated invariant T cell (MAIT細 胞)、樹状細胞、単球、M2マクロファージをサイトカインプロファイルとともにフローサイトメトリーを用いて解析した。その結果、切除標本の病変局所では TLR-7陽性のM2マクロファージと好塩基球が優位に浸潤しており、線維化、Th2免疫反応に関与している可能性が示された。末梢血のフローサイトメトリー解析で はILT-2＋/ILT-3＋Mo、MAIT細胞（CD3+CD8+TCRVα7.2+CD161+IL18R＋IL12R＋)や自然リンパ球ICL-1, 2, 3 細胞(leanage-CD125+CRTH2+)の優位な増加を認めた。 さらにM2マクロファージの上流に位置するとされる好塩基球が存在し、TLR2もしくはTLR4シグナルを介して反応していることが明らかになった。 また、Tregの関与する抗原特異的胸腺摘出自己免疫性膵炎マウス、自然免疫系の関与する自己免疫性膵炎マウス、疾患関連抗原特異的IgE-CAIマウスの作成を行い、疾患に類似の炎症所見を膵、胆管、唾液腺などにみとめ、末梢血、病理学的な検討を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究ではIgG4関連疾患の胆膵病変である自己免疫性膵炎（AIP）とIgG4-関連硬化性胆管炎を中心に、自然免疫系異常と線維化を解析するために、患者病変部に 浸潤する自然免疫系細胞の解析を目的に、現在、本症患者末梢血における自然免疫系細胞について、主に活性化好塩基球、自然リンパ球（innate lymphoid cells）、Mucosal-associated invariant T cell (MAIT細胞)、樹状細胞、単球、M2マクロファージをサイトカインプロファイルとともにフローサイトメトリー を用いて解析している。特に従来組織中には浸潤しないとされていた好塩基球の膵組織への浸潤を確認している。さらにアレルギーモデルマウス（TNP-IgEマウス）を用いた動物モデルを作成中であり、患者末梢血と組織のデータを基に好塩基球やM2マクロファージを中心とした自然免疫系細胞の動態について免疫染色法、フローサイトメトリーを用いて検討しており、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
アレルギーモデルマウス（TNP-IgEマウス）を用いた動物モデルの作成を完成させ、好塩基球とその後のマクロファージの活性化による慢性アレルギー反応が病初期の病態形成に重要であること、また線維化については、切除標本と動物モデルにおいて線維化に関与する線維芽細胞、膵星細胞を細胞のsmad2/3リン酸化抗体を用いて免疫組織化学法により検討する予定である。検討しえた切除例ではsmad2/3Lのリン酸化が亢進していることが確認できており、さらに検討症例を増やし検討する予定である。 今後は、さらに症例を集積し、臨床例とマウスモデルの解析を通してIgG4関連疾患における自然免疫反応の役割を解明する予定である。またmad2/3リン酸化を介するTGFβシグナル伝達系と繊維化の解析から繊維化の機序についても検討を開始しており、線維化における意義を明らかにする方針である。
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[Journal Article] Risk Factors for Pancreatic Stone Formation in Type 1 Autoimmune Pancreatitis: A Long-term Japanese Multicenter Analysis of 624 Patients2018
Author(s)
Ito T, Kawa S, Matsumoto A, Kubota K, Kamisawa T, Okazaki K, Hirano K, Hirooka Y, Uchida K, Masuda A, Ohara H, Shimizu K, Arakura N, Masamune A, Kanno A, Sakagami J, Itoi T, Ito T, Ueki T, Nishino T, Inui K, Mizuno N, Yoshida H, Sugiyama M, Iwasaki E, Irisawa A, Shimosegawa T, Chiba T.
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Journal Title
Pancreas
Volume: 48
Pages: 49-54
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gastrointestinal manifestation of immunoglobulin G4-related disease: clarification through a multicenter survey.2018
Author(s)
Notohara K, Kamisawa T, Uchida K, Zen Y, Kawano M, Kasashima S, Sato Y, Shiokawa M, Uehara T, Yoshifuji H, Hayashi H, Inoue K, Iwasaki K, Kawano H, Matsubayashi H, Moritani Y, Murakawa K, Oka Y, Tateno M, Okazaki K, Chiba T.
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Journal Title
Journal of gastroenterology
Volume: 53
Pages: 845-853
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The role of basophils in the pathogenesis of type 1 autoimmune pancreatitis.2018
Author(s)
Kazushige Uchida, Masato Yanagawa, Tsukasa Ikeura, Toshihiro Tanaka, Takashi Tomiyama, Takashi Yamaguchi, Yugo Ando, Toshiro Fukui, Nishio Akiyoshi, Sohei Satoi, Kazuichi Okazaki
Organizer
Joint Meeting of the Asian-Oceanic Pancreatic Association, the Korean Pancreatobiliary Association, and Korean Pancreas Surgery Club 2018
Int'l Joint Research
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