2019 Fiscal Year Research-status Report
新規HDL機能評価法を用いた糖代謝異常患者に対する急性冠症候群発症阻止の戦略
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17K09553
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
新家 俊郎 昭和大学, 医学部, 教授 (60379419)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石田 達郎 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (00379413)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 炎症 / 血糖変動 / HDL機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、１．冠動脈疾患患者において血糖変動を調査し層別化を行い、高比重リポ蛋白(HDL)特異的コレステロール取込み能(Cholesterol uptake capacity:以下CUC)との関連を調査する（基礎・臨床研究）２．冠動脈疾患において、血糖変動がプラーク脆弱性、新規病変の発症、再発に関連するメカニズムをHDL の質的異常、局所炎症の観点から解明する（基礎・臨床研究）。３．糖 代謝異常早期から介入し、プラーク安定化および退縮、急性冠症候群(ACS)発症予防につながる新規戦略を模索する（臨床研究）。
冠動脈疾患患者において、持続血糖測定 (CGM)システムを用いた血糖変動の指標（mean amplitude of glucose excursion: MAGE）の測定を行った。冠動脈プラークは光干渉断層法（OCT）による評価を行った。2018年度に、比較的早期の糖代謝異常において、血糖変動が炎症を介して動脈硬化を惹起するメカニズムが強いことを報告した。さらに、冠動脈疾患患者において、OCTでみた脆弱性プラークとCUCとの間に逆相関が認められることが見出された。冠動脈ステント留置後の患者には、ステント留置部の新生内膜内に新規動脈硬化病変が形成されることが知られているが、今回の検討により、新規動脈硬化病変形成に寄与する因子として従来のLDL-C, CRPに加えて、CUCが有意に関連していることが示された。新規動脈硬化病変を有する患者群は、有さない患者に比し予後不良であることが知られているが、今回、高強度スタチンとEPA製剤を用いた介入により、通常の脂質低下療法に比して、有意に動脈硬化病変の進展を抑制することが判明した。以上より、冠動脈疾患に対する新規の治療戦略を開発することが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は以下を目的としていた。１．冠動脈疾患患者において血糖変動を調査し層別化を行い、脂質プロファイルならびに最近我々が 開発した高比重リポ蛋白(HDL)特異的コレステロール取込み能(Cholesterol uptake capacity:以下CUC)との関連を調査する（基礎・臨床研究）２．冠動脈疾患に おいて、血糖変動がプラーク脆弱性、新規病変の発症、再発に関連するメカニズムをHDL の質的異常、局所炎症の観点から解明する（基礎・臨床研究）。３．糖 代謝異常早期から介入し、プラーク安定化および退縮、急性冠症候群(ACS)発症予防につながる新規戦略を模索する（臨床研究）。 OCTで評価する冠動脈プラークの脆弱性に対して、LDL-Cとは独立して、血糖変動、CUCが有意に関連することを見出した。さらには、ステント留置部の新規動脈硬化病変の形成にもCUCが寄与することが明らかとなった。長期予後に影響する因子として、血糖変動が大である、ステント内新規動脈硬化病変を有する事が、有意な独立因子として導かれた。CUCと冠動脈疾患の臨床的長期予後の関連については、さらなるデータ集積が必要であると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
CUC測定は、完遂できていないため、登録症例の保存検体において現在解析が進行中であある。ステント再狭窄、新規病変の出現を検討するために冠動脈形成術後、追跡冠動脈造影、OCT評価を行う。冠動脈造影ができない患者群に対しては64列CTを用いてプラーク性状、脆弱性の評価を行うこの際に、CGMシステムを用いた血糖変動評価、CUC の測定、単球プロファイルの測定を行い、関連を検討する。CGM により層別化された糖代謝異常に対して、プラーク安定化に寄与した治療介入を見出し、将来的に前向き臨床試験を立案・計画 をする。正常耐糖能、耐糖能異常、糖尿病初期、晩期糖尿病それぞれにおいて、様々な血糖変動幅が来たす症例が存在すると想定されるが、それぞれの病態において、至適治療法である可能性が高い介入が同定し、前向き試験を計画する。また、CUCにより測定した機能不全HDLの心血管予後に対する影響を調査する。機能不全HDL の機能回復あるいはさらなる障害に対する分子機序の解析を行う。具体的には、超遠心法によりHDL を分離し、脂質抽出・固相抽出によってリン脂質・中性脂質・遊離脂肪酸に分離した後、GCMS を用いて脂質構成脂肪酸組成の解析を行う。機能不全HDLをマウスに投与し、生体内でのコレステロール逆転送系を評価する。
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| Causes of Carryover |
CUC計測のための、検体運搬スキームが確立していなかったため、今年度に測定する検体が残存していたため。研究費残額については、CUC測定の外注費用、物品費用、実験用消耗品に使用予定。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Effect of rosuvastatin and eicosapentaenoic acid on neoatherosclerosis: the LINK-IT Trial2019
Author(s)
Kuroda K, Otake H, Shinohara M, Kuroda M, Tsuda S, Toba T, Nagano Y, Toh R, Ishida T, Shinke T, Hirata KI.
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Journal Title
EuroIntervention
Volume: 15
Pages: e1099～e1106
DOI
Peer Reviewed / Open Access
