2017 Fiscal Year Research-status Report
A new treatment strategy for myocardial infarction targeting neutrophil extracellular traps
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17K09567
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| Research Institution | National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition |
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Principal Investigator |
田尻 和子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, 協力研究員 (60633914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
酒井 俊 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30282362)
佐藤 明 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30528469)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 心筋梗塞 / 心筋リモデリング / 好中球エラスターゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
好中球エラスターゼは好中球内でヒストンを分解し、クロマチン凝集を促進することでNETs産生に重要な働きを示し、好中球エラスターゼ欠損マウス（Elane遺伝子欠損マウス）はNETsを産生しないことが報告されている（J Cell Biol 2010）。このNETs形成不全マウスと野生型マウスに心筋梗塞を作成し、比較検討を行った。NETs形成不全マウスは野生型に比べて心筋梗塞後の心機能が改善し、生存率も上昇していた。また、NETs形成不全マウスでは野生型と比較して、梗塞サイズが減少していた。さらに、心筋梗塞後のアポトーシスをTUNEL染色で検討したところ、梗塞心筋と非梗塞心筋の境界部位において、野生型マウスの方がNETs形成不全マウスよりTUNEL陽性のアポトーシスに陥った細胞が多く認められた。以上より、Elane遺伝子欠損によりで境界部位のアポトーシスが抑制されていることが梗塞サイズの減少に繋がったことが推察された。また、野生型に比べNETs形成不全マウスでは梗塞部位への白血球 （CD45+細胞）の浸潤が有意に減少し、特に好中球（CD11b+Ly6Ghigh細胞）の減少が示された。また、マクロファージの中で炎症性のM1マクロファージと抗炎症性のM2マクロファージの割合を比較したところ、KOマウスでは炎症性のM1（F4/80+CD11b+CD206-）マクロファージが減少し、M1/M2比が減少していた。同様に好中球エラスターゼ阻害剤投与によっても心筋梗塞後の心室リモデリングが改善され、生存率が上昇した。以上より、NETs形成不全によって急性期の過剰な炎症反応が抑制され、虚血部位におけるアポトーシスが減少し、梗塞サイズの減少や心筋梗塞後の生存率、心機能が改善されることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実験結果が順調に得られており、研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
インスリンやインスリン様成長因子1（IGF-1）は心筋細胞に発現するIGF-1受容体に作用し、受容体に内蔵されたチロシンキナーゼが活性化し、インスリン受容体基質１（insulin receptor substrate-1; IRS-1）のリン酸化を介してAktを活性化する。活性化したAktは心筋細胞においてアポトーシスの抑制、蛋白合成促進、生存に必要なシグナル物質の転写促進、DNA合成促進などの作用により、さまざまなストレスに対する抵抗性を発揮する。上述のように、NET形成不全により心筋梗塞後の予後が改善した理由として、心筋細胞の生存に与える影響を考え、好中球エラスターゼによるIRS-1の分解とAktシグナルへの影響に着目して研究を推進していく。
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| Causes of Carryover |
他研究者からの譲渡や他研究費からの購入により、当該研究費で購入予定であった消耗品への支出が不要であったものが生じたため、次年度使用額が生じた。次年度は、消耗品の購入、国際学会、国内学会での発表および情報収集のために使用する。
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[Presentation] Neutrophil Elastase Exacerbates Myocardial Injury after Myocardial Infarction in Mice2018
Author(s)
Yukino Ogura, Kazuko Tajiri, Saori Yonebayashi, Duo Feng, Rujie Qin, Fumi Yamagami, Endin Nokik Stujanna, Junya Honda, Yumi Isaka, Dongzhu Xu, Taizo Kimura, Nobuyuki Murakoshi, Satoshi Sakai, Akihiko Nogami, Kazutaka Aonuma
Organizer
The 82nd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
Int'l Joint Research
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[Presentation] The role of neutrophil elastase in acute myocardial infarction2017
Author(s)
Yukino Ogura, Kazuko Tajiri, Saori Yonebayashi, Duo Feng, Rujie Qin, Fumi Yamagami, Endin Nokik Stujanna, Junya Honda, Yumi Isaka, Dongzhu Xu, Taizo Kimura, Nobuyuki Murakoshi, Satoshi Sakai, Kazutaka Aonuma
Organizer
Tsukuba Global Science Week 2017
Int'l Joint Research
