2019 Fiscal Year Annual Research Report
Novel therapeutic strategy for atherosclerosis
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17K09589
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
大石 由美子 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80435734)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
虚血性心疾患は、動脈硬化プラークの破綻を契機に発症する。従って、プラークの安定化は心血管イベントのリスク軽減に最も重要である。プラークの形成に重要なマクロファージは、細胞内コレステロールが過剰になると活性化され、プラークの脆弱化や破綻を来たす。そこで申請者は、コレステロールと結合するシクロデキストリン(βCD)の特性を活かし、細胞内コレステロールに直接作用して細胞外へと排出する超分子ポリロタキサン(PRX)を開発した。ポリロタキサンは、細胞内にエンドサイトーシスによって取り込まれ、エンドソームに局在してコレステロールをキレートし、細胞内コレステロールを低下させる特徴的な作用
を示す。
そこで本研究では、ポリロタキサンがマクロファージの炎症応答をどのように変化させるか、また、ポリロタキサンを投与することによって、動脈硬化病変の形成が抑制できるかどうかを検討した。
初代培養マクロファージにおいて、Toll-Like Receptor 4を活性化すると細胞内コレステロールが一過性に上昇した。ポリロタキサンは細胞内コレステロールを低下させ、TLR4を介した炎症応答と活性化を抑制した。さらに、動脈硬化モデルマウスにPRXを投与すると、動脈硬化の進展が有意に抑制されることを見いだした。これらの結果は、マクロファージの細胞内コレステロールを低下させることによって、マクロファージの機能を調節できること、さらには細胞内コレステロールが動脈硬化に対する新たな予防・治療標的として有用である可能性を示唆する。
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[Journal Article] Role of phagocytosis in the pro-inflammatory response in LDL-induced foam cell formation; a transcriptome analysis.2020
Author(s)
Orekhov A, Nikiforov N, Sukhorukov V, Kubekina M, Sobenin I, Wu W, Foxx K, Pintus S, Stegmaier P, Stelmashenko D, Kel A, Gratchev A, Melnichenko A, Wetzker R, Summerhill V, Manabe I, Oishi Y.
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 21
Pages: 3390
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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