2018 Fiscal Year Research-status Report

急性心筋梗塞後の心臓修復を促進する革新的PPARγナノ医薬の研究開発

Research Project

Project/Area Number	17K09590
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	的場哲哉九州大学, 大学病院, 講師 (20448426)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	心筋梗塞 / 炎症 / ナノテクノロジー / ドラッグデリバリーシステム / マクロファージ
Outline of Annual Research Achievements	【研究実績の概要】本研究は、急性心筋梗塞病態（心筋虚血再灌流傷害および梗塞後心臓組織修復）において、単球・マクロファージを介した炎症およびその収束・修復の役割を明らかにし、この過程を制御するPPARγナノ医薬を開発することを目的とした。（１）心筋梗塞後に組織障害性の炎症と組織修復性M2マクロファージの集簇が段階的に起こること、（２）PPARγナノ医薬が急性炎症を抑制するとともに、心臓組織におけるマクロファージM1/M2分化を組織修復性M2優位に制御すること、それとともに心筋梗塞後リモデリングを抑制すること、（３）PPARγナノ医薬による心筋梗塞後の生命予後改善効果を示し、結果をCardiovascular Research誌に報告した。この研究により、ナノ医薬のプラットフォームの有用性を示すとともに、急性炎症と組織修復の制御による新しい疾病治療コンセプトを示すことができた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason 【現在までの進捗状況】１）心筋虚血再灌流傷害および梗塞後左室リモデリングにおける炎症の役割の解明（平成２９年度）：虚血再灌流後、および心筋梗塞後の心臓において、Ly6Chigh炎症性単球／マクロファージの動員をフローサイトメトリーで検討した。２）PPARγナノ医薬による左室機能改善効果とメカニズムの解明（平成２９年度）：PPARγナノ医薬としてピオグリタゾン封入ナノ粒子（Pio-NP）を作成し、マウス心筋虚血再灌流モデルにおいて、Pio-NPが心臓組織に対するLy6Chigh炎症性単球の動員を抑制し、それに伴って心筋梗塞サイズを減少させることを示した。心筋梗塞モデルにおいて、心筋梗塞作成後3、7日目の心臓組織におけるフローサイトメトリー、蛍光分子トモグラフィーにより、Pio-NPが心臓組織におけるM1/M2分化をM2優位に誘導するとともに、心臓組織における炎症とMMP活性を抑制、梗塞瘢痕領域の縮小、菲薄化の抑制、残存心筋の繊維化の抑制、左室駆出率の改善することを示した。３）PPARγナノ医薬による生命予後改善効果の検討（平成３０年度の成果）：マウス心筋梗塞モデルにおいて、心筋梗塞作成手術から回復後に無作為化し、Pio-NPまたは溶媒を3日間連続で投与した。マウスを継続飼育・観察し、Pio-NP投与が総死亡および心破裂による死亡を抑制することを明らかとした。以上の結果をCardiovascular Research誌（Tokutome M, Matoba T, et al.Cardiovasc Res. 2019;115:419-431.）に報告した。この研究により、ナノ医薬のプラットフォームの有用性を示すとともに、急性炎症と組織修復の制御による新しい疾病治療コンセプトを示すことができた。
Strategy for Future Research Activity	【今後の研究の推進方策】平成３０年度までに主要な研究目的を達成した。公表した研究結果について、発表、議論を行う。また、残る研究課題について検討を行う。具体的には心筋梗塞における炎症の機序における、PPARγと糖代謝、脂質代謝の関係について明らかにする。