2018 Fiscal Year Research-status Report
血管内皮傷害における異所発現型脂肪酸結合タンパク4の役割解明と臨床応用
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17K09594
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20563852)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 脂肪酸結合タンパク / 血管内皮細胞 / 新生内膜形成 / 炎症 / 脂肪組織 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.血管内腔の再狭窄の動物モデルであるワイヤー血管傷害マウスモデル (大腿動脈ワイヤー傷害)を作成したところ、新生内膜形成とともに血管内皮でのFABP4の異所性発現を蛍光免疫組織法で確認した。また、炎症マーカー (Mcp1, Tnfa, IL1b, Il6等)の遺伝子発現の上昇を認めた。さらに、FABP4欠損マウスと野生型と大腿動脈ワイヤー傷害モデルを作成して比較したところ、FABP4欠損マウスでは炎症マーカーの発現誘導と新生内膜形成が少ないことが見出された。
2.マクロファージに飽和脂肪酸であるパルミチン酸の有無でリコンビナント FABP4を投与して、DNAマイクロアレイで解析したところ、パルミチン酸がある状態で炎症関連の遺伝子が誘導されることが認められ、細胞実験でmRNAの発現変化を確認した。
3.ヒト冠動脈由来血管内皮細胞(HCAEC)をVEGFやH2O2などで刺激するとFABP4が発現誘導され、培養液中への細胞破壊を伴なわない放出（分泌）されることを確認した。誘導・分泌されたFABP4がオートクラインおよびパラクラインで作用を検討するために、HCAECやヒト冠動脈由来血管平滑筋細胞(HCASMC)にリコンビナントFABP4を投与したところ、炎症マーカーの上昇が認められ、HCAEC においてVEGFやインスリンによるeNOSのリン酸化の低下を認め、HCASMCでは増殖・遊走の亢進を認めた。
4.疫学調査 (端野・壮瞥町研究) で頸動脈エコーを測定したところ、無治療者における検討でFABP4濃度が頸動脈の内膜中膜肥厚の独立した説明変数であることと3年後の進展度に関連することを見出した。
5.ヒトの心臓手術時に採取した心外膜脂肪組織および剖検例での検討から、血管周囲脂肪組織における脂肪細胞とマクロファージと冠動脈プラーク内のマクロファージにFABP4の発現を確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実施計画を順調にこなしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在進行中の検討を継続していく。
1.血管傷害マウスモデルにrecombinant FABP4、FABP4阻害薬、FABP4中和抗体を投与して、新生内膜形成や血管炎症等への効果を検討する。
2.HCAECにFABP4を過剰発現させ、炎症マーカーや接着・増殖因子の発現と内皮細胞の弛緩能を検討する。また、マイクロアレイ、メタボロームなどの解析を進める。
3.FABP4のオートクラインおよびパラクライン作用をさらに確認するため、共培養実験を進める。
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| Causes of Carryover |
理由: 今年度中に使用する実験試薬に余裕があったため、次年度以降に購入を回した。
使用計画: 残額を含めて実験試薬を購入する。
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| Remarks |
心血管・腎・代謝疾患における脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)の役割解明
http://web.sapmed.ac.jp/kikaku/degitalbook/research_seeds/FLASH/index.html
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[Journal Article] Differential Phenotypes in Perivascular Adipose Tissue Surrounding the Internal Thoracic Artery and Diseased Coronary Artery.2019
Author(s)
Numaguchi R, Furuhashi M, Matsumoto M, Sato H, Yanase Y, Kuroda Y, Harada R, Ito T, Higashiura Y, Koyama M, Tanaka M, Moniwa N, Nakamura M, Doi H, Miura T, Kawaharada N.
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Journal Title
J Am Heart Assoc
Volume: 8
Pages: e011147
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Circulating Fatty Acid-Binding Protein 4 Concentration Predicts the Progression of Carotid Atherosclerosis in a General Population Without Medication.2018
Author(s)
Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
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Journal Title
Circ J
Volume: 82
Pages: 1121-1129
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Unexpected high plasma xanthine oxidoreductase activity in female subjects with low levels of uric acid.2018
Author(s)
Furuhashi M, Mori K, Tanaka M, Maeda T, Matsumoto M, Murase T, Nakamura T, Koyama M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
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Journal Title
Endocr J
Volume: 65
Pages: 1083-1092
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Independent links between plasma xanthine oxidoreductase activity and levels of adipokines.2018
Author(s)
Furuhashi M, Matsumoto M, Murase T, Nakamura T, Higashiura Y, Koyama M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
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Journal Title
J Diabetes Investig
Volume: 印刷中
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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