2017 Fiscal Year Research-status Report
インスリン抵抗性におけるERK2を介した臓器・血管連関の検討
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17K09596
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
難波 貴之 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 内科, 助教 (90726499)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
眞崎 暢之 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 講師 (00364795)
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 准教授 (10505267)
足立 健 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50231931)
東谷 卓美 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (60781515)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ERK2 / メタボリックシンドローム / 2型糖尿病 / インスリン / 一酸化窒素 / 内皮機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Metabolic Syndrome/2型糖尿病（Mets/DM2）は肥満（内臓脂肪蓄積）、脂質・糖代謝異常の複合病であり、インスリン抵抗性と血管内皮障害を特徴とする。インスリンは全身に作用するため、個々の臓器でのインスリン抵抗性による変化と、代謝・血流を介する臓器連関が病態探求・治療標的分子解明に重要である。本研究では、インスリンシグナルの主要分子であるExtracellular regulatory kinase2（ERK2）の肝細胞、血管内皮細胞、脂肪細胞特異的欠損マウスを用いて、インスリン/ERK2経路が臓器連関に与える影響を検討し、Mets/DM2の病態機序解明と治療分子標的の開拓を目的とする。本期間において、すでに解析が進んでいる肝臓ERK2欠損マウス を用いた薬理的標的探索と内皮ERK2欠損の他臓器への血流調節・代謝を介した連関を中心に検討する。
肝臓特異性ERK2欠損マウスの解析はほぼ完成し、肝臓でのSREBP1発現上昇とAMP-activated kinaseの活性低下が認められ、インスリン抵抗性時の脂肪合成増強が脂肪肝促進に働いていることが分かった。これが多彩な代謝変化を介して内皮障害に働くことが判明した。薬理的にはSERCA Activator CDN1163 が糖尿病の血管障害、インスリン抵抗性、骨格筋機能低下を改善することが判明した。内皮特異性ERK2欠損マウス（EE2KO）の高脂肪食負荷の検討が飛躍的に進んだ。EE2KOでは肥満時にNO合成が亢進して、通常肥満時に認められる血圧上昇が改善され、血管内皮機能が著明に改善した。更に、血管での酸化ストレスが低下し、その機序解析も進捗した。また、EE2KOではインスリン抵抗性が著明に改善し、内皮のERK2が魅力的な薬物標的であることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要にあるように肝臓特異性ERK2欠損マウスの解析はほぼ完成し、ERK2欠損による脂肪肝増強と代謝変化、及び血管障害に関わる臓器連関機序が判明した。これについては既にJournal of AHAにデータを報告しているが、更に論文化を準備している。内皮特異性ERK2欠損マウス（EE2KO）の高脂肪食負荷の検討が飛躍的に進み、EE2KOの血圧低下作用、血管壁の酸化ストレス低下作用、及びその機序解析も当初の予定以上に進んだ。この血管機能改善が代謝、脂肪肝まで改善したのは驚くべき知見で、血管壁特にERK2に介入することで糖尿病・肥満が良くなる可能性がある。また、この知見は降圧剤がインスリン抵抗性や2型糖尿病の新規発症を抑制する機序にもなりうると考えられた。これらの知見は平成２９年度のアメリカ心臓病学会、日本循環器学会総会で発表を行った。また、２年目以降、特に３年目中心に行う予定であった。脂肪細胞特異性ERK2欠損マウス（AE2KO）の高脂肪食負荷の検討も飛躍的に進み、このマウスが異所性脂肪沈着を起こす興味深いモデルであることが判明し、平成２９年度の日本循環器学会総会で発表を行った。薬理学的実験、ウイルスの作成がやや難渋しているが、研究全体としてはERK2を介した臓器連関について多数の知見が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
内皮特異性ERK2欠損マウス（EE2KO）の高脂肪食負荷について更なる機序を検討し、論文化を行う予定である。糖尿病・2型糖尿病が血管障害を引き起こす機序として重要であり、血圧コントロールの重要性が理解出来る内容である。また、血管治療により、逆に脂質代謝、糖代謝が改善することは興味深く、他のモデルへの拡大も考慮される。脂肪細胞特異性ERK2欠損マウス（AE2KO）の高脂肪食負荷の検討も飛躍的に進み、このマウスが異所性脂肪沈着を起こす新規心血管障害モデルとして発案された。現在心血管周囲脂肪の役割は臨床的にも基礎的にも大きな意味合いがあるがこれほど明確なモデルは今まで作成されていない。進捗が良好なので 神経特異的ERK2欠損マウスなど他のモデルへ拡大し、さらなる臓器連関の検討も考案される
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Research Products
(5 results)
