2019 Fiscal Year Research-status Report
インスリン抵抗性におけるERK2を介した臓器・血管連関の検討
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17K09596
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
難波 貴之 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 内科, 助教 (90726499)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
眞崎 暢之 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 講師 (00364795)
佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267)
足立 健 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (50231931)
東谷 卓美 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (60781515)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / ERK2 / 肥満 / 一酸化窒素 / 酸化ストレス / プロスタノイド / 二型糖尿病 / 脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Metabolic Syndrome/2型糖尿病（Mets/DM2）は肥満（内臓脂肪蓄積）、脂質・糖代謝異常の複合病であり、インスリン抵抗性と血管内皮障害を特徴とする。インスリンは全身に作用するため、個々の臓器でのインスリン抵抗性による変化と、代謝・血流を介する臓器連関が病態探求・治療標的分子解明に重要である。本研究では、インスリンシグナルの主要分子であるExtracellular regulatory kinase2（ERK2）の肝細胞、血管内皮細胞、脂肪細胞特異的欠損マウスを用いて、インスリン/ERK2経路が臓器連関に与える影響を検討し、Mets/DM2の病態機序解明と治療分子標的の開拓を目的とする。肝臓ERK2欠損マウス では脂肪肝が増悪し、機序として小胞体ストレス、SREBP1発現上昇とAMP-activated kinaseの活性低下が内皮障害に働くことが判明した。薬理的にはSERCA Activator CDN1163 が糖尿病の血管障害、インスリン抵抗性、骨格筋機能低下を改善することが判明し、現在投稿準備中である。内皮特異性ERK2欠損マウス（EE2KO）の高脂肪食負荷の検討が飛躍的に進んだ。EE2KOでは肥満時にNO合成が亢進して、血圧上昇が改善され、血管内皮機能が著明に改善した。EE2KOではTXA2合成が低下し、これが血管内皮機能改善機序であることを同定した。TXA2受容体阻害剤はEE2KO同様、血管内皮機能、血圧上昇に加え、糖代謝異常、インスリン抵抗性、脂肪肝も改善することから、Metsにおける新しい治療法的として提案された。本研究はMetsDM2における血管障害に血管内皮ERK2/TXA2受容体が関わるとともに、血管内皮への改善が代謝や脂肪肝の改善につながることも判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝臓特異性ERK2欠損マウスにおける脂肪肝増悪の機序とCDN1163の糖尿病マウスにおける脂肪肝、血管内皮障害、骨格筋機能改善については投稿準備中である。内皮特異性ERK2欠損マウスでは同等の体重増加にもかかわらず血管内皮機能と脂肪肝、糖代謝の改善を認めた。その原因として血管壁NO産生の増加と活性酸素種の低下を認め、ERK2の下流にThromboxan Receptor (TP Receptor)を同定した。肥満食に加S1886を経口投与すると、糖代謝の改善、血管内皮機能改善、血圧低下、脂肪肝の改善を認めた。この結果は日本循環器学会基礎部門と日本NO学会でYIA優秀賞を獲得、日本循環器学会総会、アメリカ心臓病学会、欧州心臓病学会にも発表を行い、現在さらなる発表、投稿準備中である。これについてはコロナウイルスによる学会中止のため一部延長を行う。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝臓特異性ERK2欠損マウス とCDN1163については論文投稿準備中である。。血管内皮特異性ERK2欠損マウスについてはin vivoでのS1886投与が終了し、学会発表と論文化を行う。今後、Gene Chip/Proteomics/Metabolomeを応用して血管内皮でのERK2の役割と新たなDrug Targetを探索する。ERK2が血管内皮において高血圧、動脈硬化、心不全、血管新生などについてどのような役割を果たすかが新たな疑問であり、現在。EE2KOの心不全、肺高血圧症への研究にも発展させている。これにより血管内皮障害と種々の循環器疾患の関連の理解が深められ、新たな治療分子標的の探索につながると期待されている。
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| Causes of Carryover |
研究が順調に進み、前年度に物品を購入したために主に、学会発表、人件費などに用いた。コロナウイルスのため学会延期、次年度に延長し発表する。
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