2017 Fiscal Year Research-status Report
Potential biological mechanisms with regard to the association betwen asthma and obesity
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17K09599
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
今野 哲 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20399835)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡部 拓 北海道大学, 医学研究院, 助教 (90399949)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 気管支喘息 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
吸入ステロイドの普及により気管支喘息のコントロールは良好となったが、罹患患者の増加及び、高用量の吸入ステロイドや経口ステロイドの使用下でもそのコントロールが不良である、いわゆる「難治性喘息」の存在は、現在の喘息診療の最重要課題である。気管支喘息の発症、難治化において、肥満は最も注目されている因子の一つである。本研究は、当該施設で展開されている「北海道難治性喘息コホート研究 (UMIN ID 000003254)」に登録された約200人の気管支喘息患者において、全対象者に対し腹部CTを撮影し、臍部における皮下/内臓脂肪面積の定量をおこない、また、肥満モデルを用いた動物研究にて、肥満が喘息病態に与える影響を、細胞分子学的に検討することを目的としている。平成29年度内においては、内臓、皮下脂肪の定量化が終了し、気管支喘息の病型との関連を検討した結果、内臓脂肪量と喘息症状スコアとの関連が見いだされた。今後は、好酸球性炎症、気道リモデリングの指標等との関連についての検討を予定している。また、肥満が肺/気道に及ぼす各種分子を同定する目的で、血中CC16、CCL18、periostin濃度とBMIとの関連を検討し、特にperiostinとの関連について英文報告をおこなった(Kimura H, et al. Allergol Int 2017)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1 CTを用いた気管支喘息患者における内臓/皮下脂肪面積の測定およびその定量化
過去の肥満関連指標の多くは、BMIを用いた検討が多くを占める。しかし、筋肉量を含んだBMIの定量は、実際の肥満度を正確に反映しない可能性がある。更には、喘息病態に及ぼす脂肪分布の影響も報告されている。昨年度までに、気管支喘息患者206名に対し、臍部におけるCTを撮影し、内臓、皮下脂肪の定量化が終了した。更に、気管支喘息の病型との関連を現在検討中であるが、喘息症状スコアと内臓脂肪との関連が見いだされた。今後は、好酸球性炎症、気道リモデリングの指標等との関連についての検討を予定している。
2 血中/喀痰中バイオマーカーから見た、肥満と気管支喘息の分子生物学的検討
肥満が肺/気道に及ぼす各種分子について、特に実臨床に応用すべく、血中や喀痰中に豊富に存在する蛋白に着目し、バイオマーかーの探索を目指す。昨年度までに、血清CC16、CCL18、periostin濃度とBMIとの関連を見出し、特にperiostinとの関連については英文報告をおこなった(Kimura H, et al. Allergol Int 2017。今後は、喀痰中のCC16、CCL18の測定もおこない、気管支喘息病型との関連について検討をおこなう。
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| Strategy for Future Research Activity |
肥満による肺/気道の遺伝子発現への直接の関与を検討する目的で、肥満マウス(高脂肪食HFD投与)と正常マウスにおいて、肺/内臓脂肪中において、Gene Chip Arrayを用い、網羅的遺伝子解析による遺伝子スクリーニングをおこなう。また、肥満マウスを用いて卵白アルブミン(OVA)による喘息モデルを作成し、正常マウスとの比較もおこなう。両マウス間で遺伝子発現が異なる遺伝子群を抽出し、その中で、CC16、CCL18のように喘息病態に深く関与する遺伝子群が抽出されれば、肥満が喘息病態に及ぼす分子生物学的機序解明の一助となると期待される。また、機能が不明な遺伝子群が同定された際には、今後、喘息をはじめとする炎症性呼吸器疾患の機序解明への礎となる基礎データとなり得ると考えられる。
また、網羅的遺伝子解析により抽出された遺伝子群に着目し、肥満が肺/気道の遺伝子発現に及ぼす機序解明を目指す。気道上皮細胞においては、BEAS-2B、A549などのcell line、正常ヒト気道上皮細胞(NHBE)を用い、肥満関連adipocytokines (leptin, adiponectinなどの刺激によるCC16等の遺伝子発現の変化を検討する。CCL18など主に免疫担当細胞に発現する分子においては、THP-1、U937などのcell lineの他、ダニ特異的IgE抗体陽性患から採取した末梢血単核球(PBMC)において、ダニ粗抗原の刺激による、遺伝子、蛋白発現の検討考慮に入れる。OVAを用いた喘息モデルにおいては、マウス脾臓細胞を用い、ヒトPBMC同様の検討も可能である。
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| Causes of Carryover |
肥満による肺/気道の遺伝子発現への直接の関与を検討する目的で、肥満マウス(高脂肪食HFD投与)と正常マウスにおいて、肺/内臓脂肪中において、Gene Chip Arrayを用い、網羅的遺伝子解析による遺伝子スクリーニングをおこなう。また、肥満マウスを用いて卵白アルブミン(OVA)による喘息モデルを作成し、正常マウスとの比較もおこなう。両マウス間で遺伝子発現が異なる遺伝子群を抽出する。この目的の為に費用を要する。
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