2019 Fiscal Year Research-status Report
肺癌の個別化医療の試み：薬物血中濃度および遺伝情報に基づいたEGFR-TKI治療
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17K09602
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
佐藤 一洋 秋田大学, 医学系研究科, 特任准教授 (30436191)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / EGFR-TKI血中濃度 / 予後予測因子 / 薬物動態 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌治療の効果および有害事象を治療前に予測できることは大きなメリットである。一般に薬物血中濃度は効果と相関し、副作用の予測と無効域の回避を図ることができるが、我々はGefitinibで治療薬物モニタリング(TDM)を行い血中濃度が効果・有害事象の予測における有用性を示してきたが、TDMは治療前での評価ができないのが弱点である。
今回、Gefitinib以外のEGFR-TKI でもTDMと効果・有害事象との関連を評価する。GefitinibのTDMを補う候補として、血中濃度の予測因子として薬物動態関連酵素あるいはトランスポーターの遺伝子多型をターゲットとし、「薬剤血中濃度のみならず代謝酵素の遺伝的要因からも有効性・有害事象を予測できる」という仮説をたて検証を行う。我々はすでに代謝酵素の遺伝子多型とEGFR-TKI血中濃度の関連も明らかにしており、実現の可能性は高い。この検討は初回投与量の個別化を図ることにもつながり、安全かつ効率的な次世代癌治療ストラテジーを開発することが可能となる。
上記の目的に対し、EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者を対象に、EGFR-TKI治療を行い以下の評価を行った。第一の検討として、EGFR-TKI血中濃度と有効性、有害事象の関連を評価した。有害事象、有効性は1se. lineもしくはEGFR-TKIナイーブでの治療で遺伝子変化型ごとに評価た。第二の検討として、薬物動態関連酵素あるいはトランスポーターの遺伝子多型と薬剤血中濃度との関係、治療効果・有害事象との関係を評価した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究では、使用薬剤はGefitinibで検討を行っている。
患者のTDMと遺伝子多型の評価は、TDMは超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)、液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計(LC-MS/MS)で、遺伝子多型はCYP3A4*1G、CYP3A5遺伝子多型解析、ABCトランスポーターABCB1 (MDR1; C3435T、G2677T/A、C1236T)、ABCC2 (MRP2;C-24T)、ABCG2 (BCRP;C421A)、SLCトランスポーター SLC22A1(OCT1)、SLCO1B1 (OATP1B1)、SLCO1B3(OATP1B3)、UGT1A1(*6, *28)遺伝子多型を解析しているが、ともに順調に進行している。
しかし論文投稿において登録症例数の不足が指摘されている。新たな症例を検討するにあたり試薬が必要であるが海外からの調達が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年から引き続き、EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌患者を対象に、各種EGFR-TKIを投与し、その血中濃度と効果との関連、薬物動態関連酵素、トランスポーターの遺伝子多型と効果との関連を評価する。
既登録患者については、血中濃度と効果との関連、薬物動態関連酵素、トランスポーターの遺伝子多型と効果との関連を評価する。有害事象の評価とは異なり、効果は遺伝子変異型によっても異なることが予測されるため、各々の遺伝子変異型によっても検討する。耐性となった場合は耐性遺伝子に関しても積極的に評価し、耐性遺伝子のタイプと血中濃度等との関連を評価する。
不足している登録数については試薬が整い次第、遺伝子変異の検討を急ぐ。
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| Causes of Carryover |
研究は順調ではあったものの、論文投稿先より症例数の不足を指摘された。登録症例を増やし、再度業績の発表を行う予定ではあるが、研究に用いる試薬の海外からの取り寄せが遅延し研修に滞りが発生してしまった。
そのため、本研修費は試薬の購入費用および業績発表に使用する予定であった分のものである。本年度に研究および業績発表が可能と思われるが、世界的な新型肺炎の流行により未だ不透明な面もある。
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