2017 Fiscal Year Research-status Report
アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発
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17K09649
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Osimertinib / HDAC3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、最近本邦で承認されたOsimertinibを含む変異型選択的EGFR-TKIに対するアポトーシス抵抗性に着目し、末梢血を用いたBIM遺伝子多型及びEGFR-T790M測定に基づくEGFR変異陽性肺癌における新たな個別化治療開発を目的として、これまでに以下の成果をあげた。
1) Zinc-finger nucleaseを用いてホモ接合型でBIM遺伝子多型を導入したPC-9 BIMi2-/-細胞をマウス皮下に移植し、OsimertinibとVorinostatの効果を検討したところ、各単剤の治療では腫瘍は縮小しなかったが、併用治療によって著明な縮小効果を認めた。また、マウスの体重減少等の毒性を認めず、in vivoにおける有効性とともに忍容性も確認された。
2) PC-9 BIMi2-/-細胞をin vitroで第1世代EGFR-TKIであるGefitinibの耐性株を樹立し、EGFR T790M変異陽性であることが確認された。このPC-9 BIMi2-/- GR細胞も同様に、Osimertinibに対してアポトーシス抵抗性を示し、Vorinostatと併用することで顕著にアポトーシスが誘導された。
3) Vorinostatの併用効果について、いずれのHDAC阻害活性が重要であるかを明らかにするためsiRNAを用いて検討したところ、HDAC3の発現抑制によりOsimertinibによるアポトーシス誘導性が回復したことから、HDAC3阻害が標的として重要であることが明らかになった。
4) 検査企業との共同研究により、末梢血を用いたBIM遺伝子多型測定系を確立した。また、血漿中のcell free DNAを用いたEGFR T790Mの高感度検査法を構築することを目的に新たな共同研究に着手し、研究計画書案を作成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画で予定していた解析は、ほぼ当初予定通り進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Vorinostat以外のHDAC阻害薬の有効性について、HDAC3阻害活性を中心に探索する。
患者末梢血を用いたEGFR-T790M変異測定系については、企業との共同研究として新たに研究計画を作成中であるが、Osimertinibが第3相臨床試験の結果により、EGFR変異陽性（T790M陰性）の非小細胞肺癌にも適応拡大される見込みであり、T790Mに限定しないEGFR変異全般について、cell free DNAを用いて高感度に検出できる測定系を構築するべく協議中である。
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[Journal Article] Podoplanin promotes progression of malignant pleural mesothelioma by regulating motility and focus formation.2017
Author(s)
Takeuchi S, Fukuda K, Yamada T, Arai S, Takagi S, Ishii G, Ochiai A, Iwakiri S, Itoi K, Uehara H, Nishihara H, Fujita N, Yano S.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 108
Pages: 696-703
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phase I study of combined therapy with vorinostat and gefitinib to treat BIM deletion polymorphism-associated resistance in EGFR-mutant lung cancer (VICTROY-J): a study protocol.2017
Author(s)
Takeuchi S, Yoshimura K, Fujiwara T, Ando M, Shimizu S, Nagase K, Hasegawa Y, Takahashi T, Katakami N, Inoue A, Yano S.
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Journal Title
J Med Invest.
Volume: 64
Pages: 321-325
DOI
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[Journal Article] In vivo imaging xenograft models for the evaluation of anti-brain tumor efficacy of targeted drugs.2017
Author(s)
Kita K, Arai S, Nishiyama A, Taniguchi H, Fukuda K, Wang R, Yamada T, Takeuchi S, Tange S, Tajima A, Nakada M, Yasumoto K, Motoo Y, Murakami T, Yano S.
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Journal Title
Cancer Med
Volume: 6
Pages: 2972-2983
DOI
Peer Reviewed
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