2019 Fiscal Year Research-status Report
アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発
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17K09649
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
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2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | EGFR変異肺がん / BIM遺伝子多型 / HDAC阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、本邦でも承認されたOsimertinibを含む変異型選択的EGFR-TKIに対するアポトーシス抵抗性に着目し、末梢血を用いたBIM遺伝子多型測定に基づくEGFR変異陽性肺癌における新たな個別化治療開発を目的として、これまでに以下の成果をあげた。
1)Zinc-finger nucleaseを用いてホモ接合型でBIM遺伝子多型を導入したPC-9 BIMi2-/-細胞をマウス皮下に移植し、OsimertinibとVorinostatの効果を検討したところ、各単剤の治療では腫瘍は縮小しなかったが、併用治療によって著明な縮小効果を認めた。
2)PC-9 BIMi2-/-細胞をin vitroで第1世代EGFR-TKIであるGefitinibの耐性株を樹立し、EGFR T790M変異陽性であることが確認された。このPC-9 BIMi2-/- GR細胞も同様に、Osimertinibに対してアポトーシス抵抗性を示し、Vorinostatと併用することで顕著にアポトーシスが誘導された。Vorinostatの併用効果について、いずれのHDAC阻害活性が重要であるかを明らかにするためsiRNAを用いて検討したところ、HDAC3の発現抑制によりOsimertinibによるアポトーシス誘導性が回復したことから、HDAC3阻害が標的として重要であることが明らかになった。
3)Vorinostatより強い効果が期待できる新規HDAC阻害薬を用いてPC-9 BIMi2-/-細胞に対するEGFR-TKIとの併用効果をin vitro、in vivoで明らかにした。
4)BIM遺伝子多型陽性/EGFR変異陽性非小細胞肺がん患者を対象としたGefitinibとVorinostat併用の医師主導治験を完遂し論文発表した（Takeuchi, et al. Cancer Sci. 2020）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Osimertinibが第3相臨床試験（FLAURA試験）の結果により、EGFR変異陽性（T790M陰性）の非小細胞肺癌の一次治療として適応拡大されため、T790M陽性例に使用されるケースが限定的となった。よって、一次治療における変異型選択的EGFR-TKIのアポトーシス抵抗性克服について、新規化合物の有効性を検証する追加実験が必要となったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
GefitinibとVorinostat併用の医師主導治験で一定の有効性を示すことができたため、Vorinostatよりも高い有効性が期待できる新規HDAC阻害薬の併用効果について、非臨床における有効性、安全性に関するデータを固め、臨床開発につなげる。
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| Causes of Carryover |
新規HDAC阻害薬のアポトーシス誘導における併用効果について、製薬企業と連携してさらに検討を加え、一次治療も含めた非臨床における有効性、安全性に関するデータを固め、臨床開発につなげる。
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[Journal Article] Osimertinib Overcomes Alectinib Resistance Caused by Amphiregulin in a Leptomeningeal Carcinomatosis Model of ALK-Rearranged Lung Cancer.2020
Author(s)
Sachiko Arai, Shinji Takeuchi, Koji Fukuda, Hirokazu Taniguchi, Akihiro Nishiyama, Azusa Tanimoto, Miyako Satouchi, Kaname Yamashita, Koshiro Ohtsubo, Shigeki Nanjo, Toru Kumagai, Ryohei Katayama, Makoto Nishio, Mei-Mei Zheng, Yi-Long Wu, Hiroshi Nishihara, Takushi Yamamoto, Mitsutoshi Nakada, Seiji Yano
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Journal Title
Journal of thoracic oncology
Volume: 15
Pages: 752-765
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Mechanism of ALK Inhibitor Resistance in Lung Cancer Independent of ALK Mutation Status.2019
Author(s)
Fukuda K, Takeuchi S, Arai S, Katayama R, Nanjo S, Tanimoto A, Nishiyama A, Nakagawa T, Taniguchi H, Suzuki T, Yamada T, Nishihara H, Ninomiya H, Ishikawa Y, Baba S, Takeuchi K, Horiike A, Yanagitani N, Nishio M, Yano S
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 79
Pages: 1658-1670
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
