2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of therapy for overcoming resistance to mutant selective EGFR-TKI due to persistance of apoptosis
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17K09649
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
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2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | EGFR変異肺がん / BIM遺伝子多型 / HDAC阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、Osimertinibを含む変異型選択的EGFR-TKIに対するアポトーシス抵抗性に着目し、末梢血を用いたBIM遺伝子多型測定に基づくEGFR変異陽性肺癌における新たな個別化治療開発を目的として、以下の成果をあげた。
1)Zinc-finger nucleaseを用いてホモ接合型でBIM遺伝子多型を導入したPC-9 BIMi2-/-細胞をマウス皮下に移植し、OsimertinibとVorinostatの効果を検討したところ、各単剤の治療では腫瘍は縮小しなかったが、併用治療によって著明な縮小効果を認めた。PC-9 BIMi2-/-細胞をin vitroでGefitinibに長期曝露することでEGFR T790M変異陽性の耐性株PC-9 BIMi2-/- GR細胞を樹立した。この細胞もOsimertinibに対してアポトーシス抵抗性を示し、Vorinostatと併用することで顕著にアポトーシスが誘導された。さらに、このVorinostatの併用効果について、HDAC3阻害活性が重要であることをin vitroの検討で明らかにした。
2)BIM遺伝子多型陽性/EGFR変異陽性非小細胞肺がん患者を対象としたGefitinibとVorinostat併用の第1相医師主導治験を完遂し、Gefitnibとの併用におけるVorinostatの推奨用量を明らかにした。検査企業との共同研究により、末梢血を用いたBIM遺伝子多型測定系を確立した。
3)より高い有効性が期待されるHDAC阻害薬のResminostatを用いてPC-9 BIMi2-/-細胞に対する効果を検討し、Gefitinib及びOsimertinibとの併用により顕著にアポトーシスを誘導することを明らかにした。
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