2017 Fiscal Year Research-status Report
肺癌間質の新たな血管新生阻害薬耐性メカニズム－薬剤耐性克服に向けた線維細胞研究－
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17K09657
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
後東 久嗣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 准教授 (00437641)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荻野 広和 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (20745294)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 血管新生 / 肺がん / 悪性胸膜中皮腫 / 薬剤耐性 / 線維細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管新生阻害薬を用いた抗血管新生療法は、様々ながん種で効果を発揮する一方、他の分子標的治療薬と同様に耐性化現象が問題視されている。この原因として、血管新生阻害薬の耐性メカニズムの解明やバイオマーカーの同定が進んでいないことが考えられるが、最近我々は血管新生阻害薬耐性に関わる重要な細胞として線維細胞（fibrocyte）を同定した。本研究では、血管新生阻害薬耐性バイオマーカーとしての線維細胞の可能性を探るとともに、線維細胞を標的とした新たな治療法を開発することを目的とした。
平成29年度の目的として、一つ目にマウスモデルにおいてベバシズマブを投与後、経時的に腫瘍組織を採取し、線維細胞の腫瘍内集積タイムコースを把握することを掲げた。この研究に関しては、現在モデルを作成し病理学的に腫瘍内の線維細胞の動向を検討中である。Preliminaryではあるが、ベバシズマブ投与中止後、線維細胞の腫瘍から消失するタイムコースを追ったところ、線維細胞は速やかに（3日以内）腫瘍内から消失する結果を得ている。今後、線維細胞が腫瘍内に集積してくるタイムコースも含め、検討を重ねる予定である。二つ目には抗VEGF抗体投与患者において、投与前と耐性後の末梢血もしくは胸水中線維細胞数を測定することを掲げた。この研究については、現在13例のベバシズマブ耐性症例を解析している。結果、8例（62%）でベバシズマブ耐性後に末梢血中線維細胞数の増加が認められた。さらに症例を蓄積していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成29年度の目標として掲げた上記2研究に関しては、検討が進んでおり、おおむね順調に経過していると考えられる。
平成30年度以降の目標としては、以下の2研究を掲げている。①線維細胞の遊走・分化に関わる因子を阻害する作用を有する化合物を用いて、血管新生阻害薬とこれらの線維細胞機能阻害薬の併用による抗腫瘍効果をマウスモデルを用いて検討する。②これまでの検討で、線維細胞の産生するFGF2をVEGFに加えて阻害することでさらに良好な抗血管新生効果を得ている。しかし、FGF2阻害薬を併用しても完全な耐性克服は得られていない。そこで、これらの併用療法を耐性獲得まで継続することで、さらにその後に起こる耐性メカニズムを明らかにする。
上記①においては、化合物が入手困難（高額）であることが判明し、研究を継続することが難しい可能性がある。しかし、②についてはすでに研究に着手しており、マウスモデルを用いて、VEGF阻害薬とFGF2阻害薬の併用療法に対しても耐性となった腫瘍を採取している。今後、免疫組織学的検討やマイクロアレイによる網羅的解析を行い、これらの併用療法に対する耐性メカニズム解析を進める予定である。
よって、現時点での総合評価として、おおむね順調に進んでいると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度の研究目標の一つである、線維細胞の腫瘍内集積タイムコースを解析する研究に関しては、現在、線維細胞が腫瘍内から消失するタイムコースのモデルを作成し、解析中である。今後、線維細胞が集積するメカニズムを解析するため、新たなモデルを作成し検討を進める予定である。これまでのヒト肺癌組織検体を用いた検討では、臨床的に効果ありと判断されている時期でも線維細胞は多く集積しており、臨床での効果判定と耐性メカニズムの発動にタイムラグがあることが示唆されている。血管新生阻害薬投与後の腫瘍内線維細胞の動態の詳細を明らかにすることで、「線維細胞の集積を最小限にしつつ、血管新生阻害効果を維持する投与間隔」を探索し、血管新生阻害薬の指摘レジメンを提案できる可能性があると考えている。2つ目の臨床研究については、すでに方法は確立しているため、症例集積を進め結果を蓄積していく。
これまでの我々の検討で、VEGF阻害薬耐性には線維細胞が産生するFGF2が重要であることが判明している。実際、VEGF阻害薬にFGF2阻害薬を併用することで良好な抗血管新生効果が得られている。しかし、これら併用療法においてもマウスはいずれ癌死することも判明している。平成30年度以降の目標として、マウスモデルを用いて、これらの併用療法に対する耐性メカニズムを解析する。すでにマウス検体は採取されており、今後線維細胞を含めた耐性メカニズムの解析を進めるが、方法も確立されており、障壁は少ないと考えている。この研究を行うことで、今後臨床開発が進むであろう多分子を標的とした抗血管新生療法の耐性メカニズムを解明できる可能性があると考えている。
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