2019 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic intervention of CKD targeting cellular oxygen sensors
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17K09688
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90508079)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川上 貴久 杏林大学, 医学部, 学内講師 (10722093)
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509)
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 低酸素 / HIF / PHD阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成29年度は、HIF活性化薬であるPHD阻害薬が2型糖尿病BTBR/obobマウスのアルブミン尿を減少させることを明らかにした。平成30年度には、非糖尿病性腎症モデルへの外挿可能性を検討した。平成31(令和元)年度には、アルブミン尿の減少をもたらす責任因子・分子機構の同定を行った。2型糖尿病BTBR/obobマウスより糸球体を単離してmRNAを抽出し、マイクロアレイによって網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、健常マウスと比較して2型糖尿病で発現が最も顕著に上昇し、HIF活性化によって最も強く打ち消された遺伝子の一つに、マクロファージ走化因子であるMCP-1が同定された。免疫組織化学的検討によって糸球体に浸潤するマクロファージが有意に抑制されていたことから、MCP-1の発現変動が病態修飾に寄与した可能性を考え、HIFによるMCP-1抑制機構の検討を加えた。培養メサンギウム細胞に対してパルミチン酸を負荷するとMCP-1の発現が誘導されるが、PHD阻害薬は本作用を抑制した。また、本影響はHIF-1αに対するsiRNAノックダウンによって打ち消されたことから、HIF-1を介する作用と考えられた。さらには、PHD阻害薬をマウス個体に投与するとアディポネクチンの産生が高まったことから、アディポネクチンがメサンギウムに与える影響も検討した。アディポネクチン受容体作動薬であるAdipoRonは用量依存性にAMPキナーゼを活性化し、パルミチン酸負荷によって誘導されるMCP-1発現誘導に拮抗した。一連の研究成果により、PHD阻害薬による薬理学的なHIFの活性化は、糸球体局所への直接作用やアディポネクチンを介する間接作用など、多面的な作用により炎症を抑制し、アルブミン尿減少に寄与したものと考えられた。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Conditions, pathogenesis, and progression of diabetic kidney disease and early decliner in Japan.2020
Author(s)
Yoshida Y, Kashiwabara K, Hirakawa Y, Tanaka T, Noso S, Ikegami H, Ohsugi M, Ueki K, Mita T, Watada H, Koya D, Mise K, Wada J, Shimizu M, Wada T, Ito Y, Narita I, Kashihara N, Nangaku M, Matsuyama Y.
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Journal Title
BMJ Open Diabetes Res Care.
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitor Protects against Metabolic Disorders and Associated Kidney Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice.2020
Author(s)
Sugahara M, Tanaka S, Tanaka T, Saito H, Ishimoto Y, Wakashima T, Ueda M, Fukui K, Shimizu A, Inagi R, Yamauchi T, Kadowaki T, Nangaku M.
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Journal Title
J Am Soc Nephrol.
Volume: 31
Pages: 560-577
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mitochondrial Damage Causes Inflammation via cGAS-STING Signaling in Acute Kidney Injury.2019
Author(s)
Maekawa H, Inoue T, Ouchi H, Jao TM, Inoue R, Nishi H, Fujii R, Ishidate F, Tanaka T, Tanaka Y, Hirokawa N, Nangaku M, Inagi R.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 29
Pages: 1261-1273
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] JTZ-951 (enarodustat), a hypoxia-inducibe factor prolyl hydroxylase inhibitor, stabilizes HIF-α protein and induces erythropoiesis without effects on the function of vascular endothelial growth factor.2019
Author(s)
Fukui K, Shinozaki Y, Kobayashi H, Deai K, Yoshiuchi H, Matsui T, Matsuo A, Matsushita M, Tanaka T, Nangaku M. JTZ-951 (enarodustat), a hypoxia-inducibe factor prolyl hydroxylase inhibitor, stabilizes HIF-α protein and induces erythropoiesis without effects on the function of vascular endothelial growth factor.
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Journal Title
Eur J Pharmacol.
Volume: 859
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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