2017 Fiscal Year Research-status Report
肥満・メタボリックシンドローム関連腎障害の病態にリンクした尿中メガリン排泄の意義
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17K09690
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
細島 康宏 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (50464003)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 亮彦 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | メガリン / 糖尿病性腎症 / 肥満関連腎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満・メタボリックシンドローム(MetS)は「糖尿病腎症」の増悪要因であると共に、独自に「肥満関連腎症」を引き起こし、透析患者数の増加を促すことから、それらの病態に基づくバイオマーカーの確立が求められている。我々は、近位尿細管エンドサイトーシス受容体メガリンが腎毒性物質の「入り口」を司ることによってそのような病態を引き起こすと共に、尿中に排出されるメガリンが、病態とリンクしてそれらの疾患の重症度を表すマーカーになる可能性を明らかにしてきた。本研究においては、潜在的な機能ネフロン数や糖尿病腎症あるいは肥満関連腎症の病態にリンクした尿中メガリンの排出動態を、動物実験も含めて確定すると共に、その臨床的意義を横断的かつ縦断的解析によって検証することを目的としている。
そこで、新潟大学医歯学総合病院腎・膠原病内科に通院し、同意を得て2007から2012年に定期的に随時尿の一部を保存された2型糖尿病患者175名を対象に解析を行った。各尿中メガリンを尿クレアチニン値で補正し値により2群にわけ、上位群の下位群に対する、腎症進展のリスクについてCox比例ハザードモデルを用いて解析した。アルブミン尿を認めない正常アルブミン尿の患者では、C-メガリン（全長型）高値の場合には微量アルブミン尿への進展リスクが、2.45倍(95% CI 1.02-5.86)であることが分かった。さらに、eGFR 60ml/min以上の患者においてA-メガリン（細胞外ドメイン型）高値の場合には将来のeGFR 20%低下のリスクが6.31倍 (95% CI 1.5-26.8)であることが明らかとなった。糖尿病性腎症患者において、尿中メガリンを測定することにより、将来の腎症進展の予測することができる可能性が示唆され、日本糖尿病学会学術総会で発表を行い、現在、論文投稿準備中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的の1つとして、糖尿病腎症および肥満関連腎症患者の臨床データ(特にMetS関連要素)および腎生検病理組織像と尿中メガリンの動態についての関連性を解析することが挙げられる。昨年度、「腎生検データベースの構築」、「腎生検データベースを用いた腎疾患患者の腎機能および死亡に関する前方視的研究」、「腎生検施行症例の予後についての後方視的研究」の3つの研究を新潟大学倫理審査委員会に申請し、承認を受けた。これを踏まえ、既に予後調査を開始しており、今後、調査結果および腎生検結果などを基にその関連性について尿中メガリンの動態も含め解析していく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
MetS型糖尿病モデルである高脂肪食負荷マウスなどにおいて、腎障害の進行とリンクした尿中メガリンの動態の詳細は不明である。特に、細胞外ドメイン型メガリンの尿中排出機序は確定しておらず、このモデルを用いてその機序の解明が可能であると考えられる。そのために、マウス尿中メガリン測定系の開発を行う必要があるが、これまでにヒト尿中メガリン測定用ELISAを構築した技能を利用し、マウス用ELISAの開発を行っている。現在、メガリンのLBD1領域（細胞外ドメイン）および細胞内ドメインに対するポリクローナル抗体を作成しており、我々が所有するマウスのメガリンに特異的に反応する複数の抗体を含め、マウス尿中メガリン測定用ELISAの構築を行っていく予定である。さらに、ELISA構築後には、高脂肪食負荷モデルマウスやOb/ObマウスなどのMetS型糖尿病モデル動物において、肥満関連腎症の病態の進行における尿中メガリンとの関連を明らかにし、細胞外ドメイン型メガリンの尿中排出機序の解明も含めた新たなそのバイオマーカーとしての意義を解析していく。
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