CD147による細胞内輸送・代謝機構の解明と糖鎖修飾調整を介した新規治療法の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09695
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 小杉 智規 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90584681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 彰一 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10362253) ; 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: CD147/Bsg / 高脂肪食 / ATP / 乳酸

Outline of Annual Research Achievements

CD147/Basigin（Bsg）は臓器特異性の糖鎖を有し幅広い臓器に分布するが、細胞内エネルギー代謝にいかに関与するか不明である。Bsgは乳酸transporterであるMonocarboxylate Transporter (MCT) 1-4とのシャペロン形成を介して、細胞内における乳酸輸送を活発化する事が証明されている。
これまでに、Bsg欠損マウス（Bsg-/-）へ高脂肪食負荷すると腎臓・肝臓における臓器障害が野生型マウスに比して抑止される知見を得ている。Bsgの乳酸・脂質代謝を介したエネルギー動態を検証するため、無介入のBsg-/-マウスについて検証を行った。肝臓・腎臓ではATP含有量が低く、血清乳酸値は低値を示した。以上より、Bsg-/-マウスでは肝臓や筋肉の解糖系を経て生成された乳酸がMCTを介して血中に分泌されず、加えて循環血流中の乳酸もまた臓器に取り込まれない事が要因となることが推測される。この一連の現象は臓器内ATP含有量がBsg-/-マウスにおいて抑制を示した事を説明する事を可能とした。Bsg-/-マウスは、AMP/ATP 比の増加により肝臓及び腎臓におけるAMPKのリン酸化を呈する、結果として、その下流であるmTORのリン酸化もまた抑制されていた。更に、Bsg欠損はオートファジーの活性化を促し、p62の蓄積を減少させる事を示した。これらの現象は、Bsgの欠損は肥満の原因となりうる臓器を対象としたLipotoxicityを減弱する可能性を示す。新たに特筆すべきこととして、高脂肪食下で非アルコール性脂肪性肝障害(NAFLD)を抑止傾向にあったBsg-/-マウスは24時間の絶食下では前述の結果に反し、NAFLDを増悪させる結果を得た。今後、Bsgの乳酸輸送体としての働きだけでなく、ATPを介した糖新生系における役割を検証する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度以降も新たな課題も含めて、細胞内エネルギー代謝機構の解明を推進しえる。

Strategy for Future Research Activity

糖・脂質の細胞内蓄積による酸化ストレスを含めて、その一連の機構に関与するCD147/Bsgの役割を糖鎖構造変化やN結合
型糖鎖付加部位の同定について糖鎖プロテオミクスとレクチン・マイクロアレイ法を用いて網羅的・動的解析を加えていく。
加えて、糖新生ーTCAサイクルにおけるBsgの関与を高脂肪食または飢餓時のBsg動態を含めて検証を進める。