2019 Fiscal Year Annual Research Report
The evaluation of molecular mechanism of glomerular injuries by serine proteases and its therapeutic application for CKD.
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17K09705
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
柿添 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (70583037)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | セリンプロテアーゼ / プラスミン / ポドサイト / 糸球体障害 / 慢性腎臓病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2017～2018年度の研究において食塩負荷メタボリックシンドローム（Mets）ラット(SHR/ND mcr-cp)は著明な蛋白尿、糸球体障害（組織学的に巣状分節性の糸球体硬化）を呈し、尿中のプラスミン活性が亢進していることを確認した。近年、プラスミンが酸化ストレス等を介して糸球体上皮細胞（podocyte）障害を誘導することが報告されたため、抗プラスミン作用をもつ合成セリンプロテアーゼ阻害薬メシル酸カモスタットを投与すると、プラスミン活性抑制、蛋白尿・糸球体障害の軽減を認めた。カモスタットは食塩負荷により亢進した酸化ストレス、糸球体内アポトーシス細胞の増加を有意に抑制した。カモスタットは糖代謝や脂肪細胞のアディポサイトカイン発現には影響を及ぼさなかった。
また他の腎疾患モデルであるDahl食塩感受性高血圧ラット(DSラット)において、糸球体表面にプラスミンが存在していること、カモスタットは糸球体のプラスミン付着を抑制し、糸球体障害・蛋白尿を抑制することを確認している。一方で、カモスタットはDSラットの食塩負荷1-2日目の尿中プラスミン活性化を生じる前から尿中アルブミン排泄を抑制しており、プラスミン以外のセリンプロテアーゼも糸球体障害に関与している可能性が考えられた。
2019年度はプラスミン特異的阻害薬をDSラットに投与し、糸球体障害が軽減されることを確認した。以上の所見から、糸球体障害にプラスミンを主としたセリンプロテアーゼが増悪因子として働いており、セリンプロテアーゼを標的とした新たな腎疾患治療薬の可能性が示唆された。
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[Journal Article] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk.2020
Author(s)
Hata Y, Kuwabara T, Mori K, Kan Y, Sato Y, Umemoto S, Fujimoto D, Kanki T, Nishiguchi Y, Yokoi H, Kakizoe Y, Izumi Y, Yanagita M, Mukoyama M.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10
Pages: 3056
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study.2019
Author(s)
Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant.
Volume: 35
Pages: 854-860
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Edoxaban Exerts Antioxidant Effects Through FXa Inhibition and Direct Radical-Scavenging Activity.2019
Author(s)
Narita Y, Hamamura K, Kashiyama M, Utsumi S, Kakizoe Y, Kondo Y, Ishitsuka Y, Jono H, Irie T, Mukoyama M, Saito H, Kadowaki D, Hirata S, Kitamura K.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 20
Pages: E4140
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury.2019
Author(s)
Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
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Journal Title
Nephrology (Carlton).
Volume: 24
Pages: 1131-1141
DOI
Peer Reviewed
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