2017 Fiscal Year Research-status Report
Role of local inflammation in the kidney for the development and progression of chronic kidney disease and its regulation toward novel therapeutic strategy
| Project/Area Number | 17K09706 |
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / 自然炎症 / 腎炎 / MRP8 / ANGPTL2 / 慢性腎臓病 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マクロファージ由来炎症惹起因子myeloid-related protein 8（MRP8）の意義について、腎炎モデル、腎障害モデルマウスで検討を行っている。半月体形成性腎炎モデルでの検討では、骨髄特異的MRP8の欠損（LysM-Cre x MRP8 flox/floxマウス）は、腎炎に伴う蛋白尿および糸球体滲出性病変を有意に抑制した。さらにin vitroの検討にて、メサンギウム細胞由来の液性因子が糸球体局所のMRP8発現誘導に重要であることを見出し、これは抽出エクソソーム分画でも再現された。新しい治療標的の可能性を目指してこの因子の同定を進めているが、特にERストレス誘導シグナルが重要である可能性を見出している。また、すでにMRP8がヒト血中ではhomodimerないしMRP14とheterodimerを形成して存在し、一方MRP8 monomerは尿中特異的に排泄されることを確認しているが、腎疾患活動性のバイオマーカーになる可能性を見出している。二次元ゲル電気泳動での解析では、dimerは多様な様式をとるが尿中MRP8 monomerはsingle bandとして同定され、今後、修飾様式について検討を進めていく。
さらに、炎症誘導因子angiopoietin-like protein 2（ANGPTL2）は尿細管上皮のみならず、糸球体上皮細胞（ポドサイト）やマクロファージでも産生も認めた。腎障害におけるそれぞれの意義を検討するため、現在、ポドサイト特異的、及びマクロファージ特異的ANGPTL2欠損マウスの作製に着手したところである。
一方、臨床的検討にてANGPTL2血中濃度と心血管病やCKDとの関連を見出しているが、今回、近縁分子のANGPTL3,4,8の血中濃度と心血管病危険因子、特にANGPTL8と脂質異常との関連がわかり、さらに意義について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2 : Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に示した内容について、進み方に違いはあるものの、徐々に成果が出てきており、また一部は想定した範囲を超えて内容が広がっている。また、そのいくつかについて、学会発表（米国腎臓学会、日本腎臓学会、日本高血圧学会、他）、及び一部論文発表を行うことができた。さらに、論文発表の準備を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、骨髄特異的MRP8欠損マウスを用いた解析をさらに進め、特に他の慢性腎臓病モデル（糖尿病など）についても検討を始める。In vitroの検討では、メサンギウムのエクソソーム由来MRP8誘導因子の解析・同定を進めるとともに、エクソソーム分画によるERストレス活性化修飾の意義について調べる。ヒト検体を用いた検討では、尿中MRP8の病態における変化を解析し、そのバイオマーカーとしての意義を明らかにする。
ANGPTL2の腎局所における意義の検討では、ポドサイト特異的、及びマクロファージ特異的ANGPTL2欠損マウスの作製を行い、表現型の検討を行う。
さらに、ヒト検体（血液・尿）についても収集と測定を行っていく。
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Research Products
(16results)
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[Journal Article] Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: A cross-sectional study.2018
Author(s)
Morinaga J, Zhao J, Endo M, Kadomatsu T, Miyata K, Sugizaki T, Okadome Y, Tian Z, Horiguchi H, Miyashita K, Maruyama N, Mukoyama M, Oike Y.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume : 13
Pages : e0193731
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition.2017
Author(s)
Kato Y, Mori K, Kasahara M, Osaki K, Ishii A, Mori KP, Toda N, Ohno S, Kuwabara T, Tokudome T, Kishimoto I, Saleem MA, Matsusaka T, Nakao K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume : 7
Pages : 46624～46624
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] O-linked β-N-acetylglucosamine modification of proteins is essential for foot process maturation and survival in podocytes.2017
Author(s)
Ono S, Kume S, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Chin-Kanasaki M, Araki H, Sekine O, Yokoi H, Mukoyama M, Uzu T, Araki S, Maegawa H.
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Journal Title
Nephrology Dialysis Transplantation
Volume : 32
Pages : 1477～1487
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A protease-activated receptor-1 antagonist protects against podocyte injury in a mouse model of nephropathy.2017
Author(s)
Guan Y, Nakano D, Zhang Y, Li L, Liu W, Nishida M, Kuwabara T, Morishita A, Hitomi H, Mori K, Mukoyama M, Masaki T, Hirano K, Nishiyama A.
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences
Volume : 135
Pages : 81～88
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Circulating osteocrin stimulates bone growth by limiting C-type natriuretic peptide clearance.2017
Author(s)
Kanai Y, Yasoda A, Mori KP, Watanabe-Takano H, Nagai-Okatani C, Yamashita Y, Hirota K, Ueda Y, Yamauchi I, Kondo E, Yamanaka S, Sakane Y, Nakao K, Fujii T, Yokoi H, Minamino N, Mukoyama M, Mochizuki N, Inagaki N.
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Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume : 127
Pages : 4136～4147
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice.2017
Author(s)
Ishii A, Katsuura G, Imamaki H, Kimura H, Mori KP, Kuwabara T, Kasahara M, Yokoi H, Ohinata K, Kawanishi T, Tsuchida J, Nakamoto Y, Nakao K, Yanagita M, Mukoyama M, Mori K.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume : 7
Pages : 15501～15501
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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