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2018 Fiscal Year Research-status Report

Role of local inflammation in the kidney for the development and progression of chronic kidney disease and its regulation toward novel therapeutic strategy

Research Project

Project/Area Number 17K09706
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

向山 政志  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords糖尿病性腎症 / 自然炎症 / 腎炎 / 慢性腎臓病 / MRP8 / マクロファージ / メサンギウム / ERストレス
Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病(CKD)における腎内局所炎症と細胞連関の意義に関して、マクロファージ由来炎症惹起因子myeloid-related protein 8(MRP8)を例に検討を行っている。Nephrotoxic serumによる腎炎モデルを用いて骨髄細胞特異的にMRP8欠損(LysM-Cre-MRP8欠損マウス)を行うと、蛋白尿および糸球体滲出性病変が有意に抑制されるとともに、腎臓内マクロファージの特性がM1優位からM2にシフトした。さらに、レクチンの一つであるMincleが有意に抑制された。また、in vitroの検討では、メサンギウム細胞由来液性因子がMRP8誘導に重要であることを見出した。
一方、CKDの病態では糖尿病性腎症に代表されるように、ポドサイト傷害が重要である。そこで、メサンギウム細胞由来液性因子(MC-sup)によるポドサイト傷害の可能性について、in vitroの系で炎症やERストレス関連蛋白・遺伝子発現の変化を検討した。その結果、ERストレスに関与する経路のうちの一つ、IRE1α-XBP1経路(ER-associated degradation<ERAD>の代表的経路)が抑制されることを見出した。さらに、TUNEL染色で示したアポトーシスの誘導が認められた。PCR arrayを用いた網羅的解析でも、ポドサイトにおいては、MC-supによる刺激で前述の経路に関与する分子の遺伝子発現がマクロファージなど他の細胞と比べ抑制されていた。すなわち、本来ポドサイトにERストレスが加わると、IRE1αがリン酸化されXBP1のスプライシングが起きて不良蛋白分解が促進されるが、糖尿病などではこの経路が障害されることで、正常なストレス応答が阻害され、アポトーシスが誘導されることが示唆された。
このように、CKDではメサンギウム細胞を軸とした細胞連関がその進展に重要と考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画に示した内容について、進み方に違いはあるもの、徐々に成果が出てきており、また一部は想定した範囲を超えて内容が広がっている。また、そのいくつかについて学会発表(欧州腎臓・透析移植学会、国際高血圧学会、米国腎臓学会等)を行うことができた。さらに、論文発表の準備を進めている。

Strategy for Future Research Activity

骨髄細胞特異的MRP8欠損マウスを用いた検討をさらに進め、特に他の慢性腎臓病モデル(糖尿病、線維化モデルなど)についても検討を始める。これを抑制する戦略についても検討を進めていく。
ポドサイト-メサンギウム連関に関しては、その機序の詳細な検討や、in vivoにおける現象の確認などがまだ不十分である。また、この細胞間クロストークに対して阻害効果を示す何らかの物質を見出すことが出来れば、糖尿病性腎症をはじめとする慢性腎臓病に対する新たな治療戦略となると考えている。

  • Research Products

    (18 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] Max Planck Institute(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      Max Planck Institute
  • [Journal Article] Manipulation of nephron-patterning signals enables selective induction of podocytes from human pluripotent stem cells.2019

    • Author(s)
      Yoshimura Y, Taguchi A, Tanigawa S, Yatsuda J, Kamba T, Takahashi S, Kurihara H, Mukoyama M, Nishinakamura R.
    • Journal Title

      Journal of the American Society of Nephrology

      Volume: 30 Pages: 304-321

    • DOI

      10.1681/ASN.2018070747

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury.2019

    • Author(s)
      Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
    • Journal Title

      Nephrology

      Volume: 24 Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1111/nep.13553

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sirtuin 7 deficiency ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury though regulation of the inflammatory response.2018

    • Author(s)
      Miyasato Y, Yoshizawa T, Sato Y, Nakagawa T, Miyasato Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Adachi M, Ianni A, Braun T, Komohara Y, Mukoyama M, Yamagata K.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 5927

    • DOI

      10.1038/s41598-018-24257-7

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Deletion of connective tissue growth factor ameliorates peritoneal fibrosis by inhibiting angiogenesis and inflammation.2018

    • Author(s)
      Toda N, Mori K, Kasahara M, Koga K, Ishii A, Mori KP, Osaki K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
    • Journal Title

      Nephrolology Dialysis Transplantation

      Volume: 33 Pages: 943-953

    • DOI

      10.1093/ndt/gfx317

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Guanylyl cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models.2018

    • Author(s)
      Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
    • Journal Title

      Anesthesiology

      Volume: 129 Pages: 296-310

    • DOI

      10.1097/ALN.0000000000002214

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects.2018

    • Author(s)
      Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M.
    • Journal Title

      American Journal of Physiology Renal Physiology

      Volume: 315 Pages: F1347-F1357

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00648.2017

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Post-translational modification of MRP8 (S100A8) and its role in chronic kidney disease.2018

    • Author(s)
      Tomoko Kanki
    • Organizer
      The 55th ERA-EDTA Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The effects of serine protease inhibition on salt-sensitive hypertension and podocyte injury in metabolic syndrome model rats.2018

    • Author(s)
      Yutaka Kakizoe
    • Organizer
      The 55th ERA-EDTA Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Serine protease inhibition attenuates glomerular injuries in salt-sensitive hypertension.2018

    • Author(s)
      Yasunobu Iwata
    • Organizer
      The 27th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effects of obesity on urinary acid excretion and kidney injury in chronic kidney disease.2018

    • Author(s)
      Yuichiro Izumi
    • Organizer
      The 27th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Intraglomerular crosstalk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic nephropathy.2018

    • Author(s)
      Daisuke Fujimoto
    • Organizer
      Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effects of TGF-beta1 on the activity of NFAT5, an osmoprotective transcriptional factor.2018

    • Author(s)
      Yuichiro Izumi
    • Organizer
      Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Expression of vascular endothelial growth factor-C in the kidney of aldosterone- and salt-induced hypertension in mice.2018

    • Author(s)
      Akiko Hara
    • Organizer
      Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia-reperfusion injury in mice.2018

    • Author(s)
      Yoshihiko Nishiguchi
    • Organizer
      Annual Meeting of the American Society of Nephrology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 内分泌からみた心腎連関.2018

    • Author(s)
      向山政志
    • Organizer
      第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] 糖尿病性腎臓病における腎局所炎症と小胞体ストレス応答障害.2018

    • Author(s)
      桑原孝成, 藤本大介, 向山政志
    • Organizer
      第91回日本内分泌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] CKDにおけるMR拮抗薬の位置づけ.2018

    • Author(s)
      向山政志
    • Organizer
      第41回日本高血圧学会総会
    • Invited

URL: 

Published: 2019-12-27  

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