2019 Fiscal Year Annual Research Report
Role of local inflammation in the kidney for the development and progression of chronic kidney disease and its regulation toward novel therapeutic strategy
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17K09706
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎臓病 / 慢性炎症 / 細胞連関 / マクロファージ / メサンギウム / ポドサイト / ERストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性腎炎や糖尿病性腎臓病（DKD）などの慢性腎臓病（CKD）発症・進展の病態解明を目指して、腎内慢性炎症を中心に検討を進めてきた。
マクロファージ（Mφ）由来myeloid-related protein 8 (MRP8)は自己免疫や腫瘍などに重要とされる。CKDでの意義を検討するため、骨髄由来細胞特異的MRP8欠損（MyM8KO）マウスで半月体形成性腎炎を惹起させ、腎病変が軽減することを示した。その機序として、MφのM1優位な形質獲得とMincle発現を抑止し、遊走性・接着性を抑制することで糸球体傷害改善に寄与する可能性を報告した。また、DKDではメサンギウム病変とポドサイト(Podo)傷害は必須で、病態進展に両細胞の連関の存在とERストレスの関与が示唆される。メサンギウム細胞培養上清（MC-sup）刺激のPodoへの影響、及び小胞体関連分解（ERAD）阻害薬（ERADi）がPodoに与える影響を評価したところ、培養PodoへのMC-sup刺激は、ERAD因子の発現を抑制、アポトーシスを誘導した。これらは高糖濃度条件下MC-supで増強した。PodoへのERADi投与は同様の反応を再現し、糖尿病db/dbマウスへのERADi投与で糸球体病変とアルブミン尿が増悪した。すなわち、高糖濃度条件に暴露されたMCとのクロストークがPodoの正常なERADプロセスを阻害し、腎症を悪化させる可能性が示唆された。
さらに、維持血液透析患者を対象に、血中の炎症関連液性因子Angptl2濃度およびMRP8/14 heterodimer濃度と予後との関連を検討した。その結果、Angptl2高値は生命予後不良と有意に相関することがわかった。一方、血中MRP8/14濃度は血中Pと関連し、P低値群では影響がないが、P高値群においてMRP8/14高値が明らかな生命予後不良を予測することが明らかとなった。
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Research Products
(21 results)
