2021 Fiscal Year Annual Research Report
new therapeutic of podocytopathy using cell membrane stabilization on podocytes via glycosphingolipid GM3
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17K09709
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
川島 永子 北里大学, 医学部, 助教 (90342774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲山 賢一 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 研究部門付 (40357679) [Withdrawn]
内藤 正吉 北里大学, 医学部, 講師 (40365101)
高野 勇太 北海道大学, 電子科学研究所, 准教授 (60580115)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 糖脂質 / 蛋白尿 / 巣状糸球体硬化症(FSGS) / ポドサイト / ネフリン / バルプロ酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、抗ネフリン抗体誘導性巣状糸球体硬化症（FSGS）モデルマウスの糸球体における、ネフリンの発現量減少やF-actin崩壊と糖脂質GM3の発現量減少との相関関係に着目したことをきっかけに、vivo試験で、予めバルプロ酸を投与して内因的に糖脂質GM3の発現を増強させておくことで、抗体誘導性FSGSにおける蛋白尿・硬化病変等の減少が阻止されるという予防効果について明らかにした。さらに、抗体誘導性FSGSを惹起させた後にバルプロ酸を飲水投与しても、蛋白尿・硬化病変等が減少するという治療効果についても明らかにした。vitro実験では、バルプロ酸を介したGM3の発現増強は、ネフリン障害からの回避やF-actinの維持に有効であることを示した。
特に重要な点は、i) 足細胞障害初期はGM3の減少も伴うこと、ii) GM3の発現増強により、ネフリン障害を回避できるため、正常ネフリン・リン酸化が維持され、F-actinが崩壊しないこと、iii) VPAを用いたGM3の発現増強により、抗体誘導性FSGSモデルマウスの蛋白尿・硬化病変・ポドサイトの減少を明確に抑制できること、である。これは、抗ネフリン抗体結合によるネフリンで構成されるスリット膜の構造変化が、ネフリン膜貫通領域の周囲に局在する糖脂質によって阻止され、結果として生体での正常なスリット膜機能の維持に寄与している可能性を示唆している。同時に、蛋白尿治療のための標的として足細胞に発現する糖脂質GM3も候補となり得る可能性も高まっている。
さらに、ネフリンへの抗体結合が何故FSGSを惹起するのか、その真の原因を追求する必要がある。そこで、抗体結合直前後のネフリンやGM3分子の発現量・位置・局在等、両分子の詳細な動的変化を捉えるため、量子ドットを用いた1分子イメージング法を用いた解析も試みた。
なお、本研究成果については、産業財産権の取得も完了した。
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Research Products
(1 results)
