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2018 Fiscal Year Research-status Report

肝リン利尿因子が繋ぐ多臓器連関制御と慢性腎臓病治療

Research Project

Project/Area Number 17K09727
Research InstitutionThe University of Shiga Prefecture

Principal Investigator

辰巳 佐和子  滋賀県立大学, 人間文化学部, 教授 (80420545)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsリン / CKD / Nampt
Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病(CKD)のリスクとなる患者の増加抑止するためには、新たな先制治療戦略が必要であることは周知されている。CKDの予後悪化因子である高リン血症は、早期からの全身性リン代謝異常により生じるとされるが、詳細は不明である。本研究の目的は、これまでの申請者らの研究で得られた新規概念である『肝リン利尿因子が繋ぐ多臓器連関制御』の解明をすることである。平成29年度は、肝臓特異的Nampt欠損マウス、腸管上皮細胞特異的Nampt 欠損マウス、全身性Namptへテロ欠損マウスの安定した作出を可能にし、我々の想定する『肝リン利尿因子が繋ぐ多臓器連関制御』システムには、肝臓Namptが必須であり、そのシステムの存在を裏付けた。
これらの成果に基づき平成30年度では、「肝利尿因子によるNampt/NAD+系の活性化が血中リン濃度、尿中リン排泄の日内リズムを制御する」ことに取り組んだ。まず、肝臓特異的Nampt欠損マウスにおいて、より詳細にリン代謝を解析したところ、血中リン濃度の日内リズムは異常をしめすことが明らかとなった。肝臓特異的Nampt欠損マウスでは、休息期(明期、絶食中)に著しい血中リン濃度の上昇を認め、食後、血中リン濃度は正常化することがわかった。また尿中リン排泄は、野生型と比較して著しい上昇を認めることが明らかとなった。肝臓Nampt欠損はリンの組織移行を抑制し、さらに組織からのリン排出を増加させる可能性を明らかとした。一方、高リン血症であるCKDモデルマウスにおいて、著しい肝臓Nampt/NAD+系の活性が低下していることを見出し、Nampt酵素活性を上昇させる治療を施すことで、大きく腸管リン吸収を抑制することなく血中リン濃度を正常化できることを明らかとした。これらは、Nampt/NAD+系の活性化因子である肝リン利尿因子の存在をさらに裏付けると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画通り、平成30年度は「肝利尿因子によるNampt/NAD+系の活性化が血中リン濃度、尿中リン排泄の日内リズムを制御する」可能性を明らかにすることができた。さらに慢性腎不全モデルでの組織中のNAD代謝異常を見出すことができた。さらに、Nampt/NAD+の活性は、リンの組織への移行を制御する可能性を明らかとした。
本年度の成果は、我々が想定する肝利尿因子がNampt/NAD系を制御し、腎機能が低下したCKD患者においてもリン組織移行を正常化し、異所性石灰化を抑止する可能性を裏付けるものである。
また、次年度の研究計画にある、肝利尿因子探索に用いる肝臓培養細胞系の構築も進めることができたため、本研究はおおむね順調に進んでいると考えられた。

Strategy for Future Research Activity

概ね研究計画通りに進んでいることから、当初の平成31年度に取り組む研究課題を推進していく予定である。
主に、肝リン利尿因子の探索を中心に研究し、候補因子については、CKDモデルマウスの腎機能低下を抑止できるかどうかを
検討する予定である。

Causes of Carryover

研究は概ね計画通りに進んでいる。当初の計画よりも、実験の失敗が少なかった点、また国際学会での発表を自費でまかなったために、予算が残ったため、次年度使用額が生じた。
次年度の使用計画として、最終年度は高額な解析費用がかかる計画があるため、消耗品の予算に計上して使用する。

  • Research Products

    (14 results)

All 2019 2018

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Role of the putative PKC phosphorylation sites of the type IIc sodium-dependent phosphate transporter in parathyroid hormone regulation.2019

    • Author(s)
      Fujii T, Segawa H, Hanazaki A, Nishiguchi S, Minoshima S, Ohi A, Tominaga R, Sasaki S, Tanifuji K, Koike M, Arima Y, Shiozaki Y, Kaneko I, Ito M, Tatsumi S, Miyamoto KI
    • Journal Title

      Clin Exp Nephrol.

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1007/s10157-019-01725-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Systemic network for dietary inorganic phosphate adaptation among three organs.2019

    • Author(s)
      Ikuta K, Segawa H, Hanazaki A, Fujii T, Kaneko I, Shiozaki Y, Tatsumi S, Ishikawa Y, Miyamoto KI
    • Journal Title

      Pflugers Archiv - European Journal of Physiology

      Volume: 471(1) Pages: 123-136

    • DOI

      10.1007/s00424-018-2242-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of opossum kidney NaPi-IIc sodium-dependent phosphate transporter to understand Pi handling in human kidney2018

    • Author(s)
      Fujii Toru、Shiozaki Yuji、Segawa Hiroko、Nishiguchi Shiori、Hanazaki Ai、Noguchi Miwa、Kirino Ruri、Sasaki Sumire、Tanifuji Kazuya、Koike Megumi、Yokoyama Mizuki、Arima Yuki、Kaneko Ichiro、Tatsumi Sawako、Ito Mikiko、Miyamoto Ken-ichi
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Nephrology

      Volume: 23 Pages: 313~324

    • DOI

      10.1007/s10157-018-1653-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NAD metabolism and the SLC34 family: evidence for a liver-kidney axis regulating inorganic phosphate2018

    • Author(s)
      Tatsumi Sawako、Katai Kanako、Kaneko Ichiro、Segawa Hiroko、Miyamoto Ken-ichi
    • Journal Title

      Pflugers Archiv - European Journal of Physiology

      Volume: 471 Pages: 109~122

    • DOI

      10.1007/s00424-018-2204-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Role of Intestinal Alkaline Phosphatase 3 (Akp3) in Inorganic Phosphate Homeostasis2018

    • Author(s)
      Sasaki Shohei、Segawa Hiroko、Hanazaki Ai、Kirino Ruri、Fujii Toru、Ikuta Kayo、Noguchi Miwa、Sasaki Sumire、Koike Megumi、Tanifuji Kazuya、Shiozaki Yuji、Kaneko Ichiro、Tatsumi Sawako、Shimohata Takaaki、Kawai Yoshichika、Narisawa Sonoko、Millan Jose Luis、Miyamoto Ken-ichi
    • Journal Title

      Kidney and Blood Pressure Research

      Volume: 43 Pages: 1409~1424

    • DOI

      10.1159/000493379

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Eldecalcitol Causes FGF23 Resistance for Pi Reabsorption and Improves Rachitic Bone Phenotypes in the Male Hyp Mouse.2018

    • Author(s)
      Kaneko I, Segawa H, Ikuta K, Hanazaki A, Fujii T, Tatsumi S, Kido S, Hasegawa T, Amizuka N, Saito H, Miyamoto KI.
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: 159(7) Pages: 2741~2758

    • DOI

      10.1210/en.2018-00109.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Daily oscillation of the plasma inorganic phosphate concentration; Impact of Nampt deficient mice.2018

    • Author(s)
      Tatsumi S, Kaneko I, Segawa H, Miyamoto K.
    • Organizer
      The American Society of Nephrology, Kidney week 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ヒトへの応用に向けた時間医学研究の新動向2018

    • Author(s)
      辰巳佐和子
    • Organizer
      第25回日本時間生物学会
    • Invited
  • [Presentation] ミネラル代謝における骨細胞減少の効果:骨細胞-腎臓-腸管連関制御.2018

    • Author(s)
      辰巳佐和子、篠原理沙、金子一郎、瀬川博子、宮本賢一.
    • Organizer
      第72回日本栄養・食糧学会大会
  • [Presentation] カドミウム暴露と骨軟化症:バイオマーカーの探索.2018

    • Author(s)
      宮本賢一、木戸慎介、辰巳佐和子、金子一郎、瀬川博子.
    • Organizer
      第5回日本栄養改善学会四国支部学術総会
  • [Presentation] 血中リン濃度を上げない食事時間とは?:動物モデルでの検討.2018

    • Author(s)
      辰巳佐和子、齋満帆、中辻翔也、河田美紀、篠原理沙、金子一郎、瀬川博子、宮本賢一.
    • Organizer
      第6回日本腎栄養代謝研究会学術集会
  • [Presentation] 慢性腎臓病進展予防を目指した血中リン濃度の日内リズム形成機序解明.2018

    • Author(s)
      辰巳佐和子
    • Organizer
      第22回日本病態栄養学会年次学術集会
  • [Presentation] 骨細胞除去による無機リン代謝における影響:骨-腎臓-腸管連関の解析.2018

    • Author(s)
      篠原理沙、辰巳佐和子、金子一郎、瀬川博子、宮本賢一.
    • Organizer
      第57回日本栄養・食糧学会近畿支部会
  • [Book] 薬局 vol. 69, No. 112018

    • Author(s)
      辰巳佐和子、金子一郎、瀬川博子、宮本賢一.
    • Total Pages
      10-16 ( 160 )
    • Publisher
      南山堂

URL: 

Published: 2019-12-27  

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