2018 Fiscal Year Research-status Report
Development of animal models, identification of the mechanisms, and experimental therapeutics for augmented blood pressure variability
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17K09729
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 教授 (20274780)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑迫 健二 宮崎大学, フロンティア科学実験総合センター, 准教授 (20381098) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 血圧変動性 / 動物モデル / アンジオテンシンII / 心血管疾患 / 食塩負荷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血圧変動性の増大は、心血管疾患の危険因子であり、心不全や腎不全の増悪因子である可能性や認知症等との関連も指摘されている。本研究の目的は、血圧変動性増大に関して、モデル動物を開発して、機序と病態生理の解析および治療介入手段の検索へ展開することである。血圧変動性増大と関連する一つの因子として、食塩摂取量の増加が想定されており、食塩摂取量増加と心血管・腎疾患の発症進展の間をつなぐ因子として、血圧変動性増大が、両者の間に介在する可能性がある。平成30年度の研究として、食塩摂取増加に伴い血圧変動性が増大する食塩感受性動物モデルの開発を試みた。特に、食塩摂取増加に第二の因子が加わることにより、血圧変動性が食塩感受性になるとの仮説のもとに、第二の因子の同定を試みた。ウイスター系ラットを対象に、慢性実験テレメトリーシステムを用いて、腹腔内に留置した送信器より大動脈の圧波形をモニターし、15分毎の血圧値の変動係数を用いて評価した。ラットを8％高食塩食で飼育したところ、若干の血圧上昇が観察されたが、血圧変動性の増大は観察されなかった。第二因子の候補として、アンジオテンシンII（Ang II）を想定して以下の実験を行った。我々が開発した血圧変動性増大モデル・Ang II持続投与（240 pmol/kg/分）モデルに、利尿薬ヒドロクロロチアジドを投与したところ、血圧値が低下したが変動性は変化しなかった。次に、血圧変動を増加させない低用量のAng II（24 pmol/kg/分）を持続投与しつつ、8％高食塩食で飼育したところ、若干の血圧上昇が観察され、血圧変動性の増大傾向がみとめられたが顕著な変化ではなかった。以上より、ウイスター系ラットの血圧変動性は、食塩非感受性と考えられ、Ang II持続投与ラットの変動性増大は、非感受性（体液量非依存性）であると想定された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
以下の理由により、「おおむね順調に進展している」と判断した。
１）血圧変動性増大モデル動物作成を試みて、変動性増大の機序解明の研究を進展させた。
２）本研究成果に関連して特許を出願した。
３）本研究成果を国内の総会で発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究１）血圧変動性増大モデルの作成および評価：複数の内因性および外因性因子を組み合わせてラットに投与（暴露）し、無麻酔無拘束下に連続圧波形を記録して血圧変動性を評価する。連続圧波形の記録には、テレメトリーシステムを用いて、腹部大動脈に挿入したカテーテルより直接計測する。連続モニタリングの血圧データより、種々の時間軸（１拍毎～１日毎）の血圧変動性を評価し、以下の項目を明確にする：①血圧変動性パラメータのなかで疾患病態（心肥大、心筋線維化、蛋白尿、認知機能）と密接に関連する変動性の指標、②モデルの相違による血圧変動性の量的質的相違、③ヒトの血圧変動性を考察するうえで最適なモデル。
研究２）血圧変動性増大の機序と病態生理の解析：アンジオテンシンII（Ang II）持続投与ラットおよび研究１）で同定したモデルを対象に、血圧変動性の増大機序と病態生理を、生理学的および形態学的研究により明確にする。
研究３）血圧変動性増大の治療手段探索：Ang II投与ラットおよび研究１）で同定したモデルを対象に、血圧変動性増大に対する薬剤の抑制効果を観察する。投与予定の薬剤は、生活習慣病用薬、心血管疾患治療薬、降圧ペプチドとその分解酵素阻害薬である。血圧変動性増大抑制効果が観察された薬剤やペプチドについて、その作用機序を調べる。
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| Causes of Carryover |
平成30年度には、血圧モニタリングシステムの消耗品の購入がなく、効率よく研究を実施できた。平成31年度には、同消耗品の購入を予定している。
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