Involvement of epimorphin in the repair of peritoneal fibrosis model in mice

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09739
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 山田 宗治 東京医科大学, 医学部, 講師 (10625164)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 平井 洋平 関西学院大学, 理工学部, 教授 (00397572) ; 尾田 高志 東京医科大学, 医学部, 教授 (90531187)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: epimorphin / 腹膜透析 / 腹膜線維化

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、胎生期における上皮の形態形成因子として同定されたエピモルフィンが腹膜線維化の修復作用および腹膜機能に対する保護作用があるかについて解析を行い、腹膜透析の合併症である腹膜線維化に対する治療の可能性を検討することを目的とした。まずクロルヘキシジン (CG)腹腔内投与による腹膜線維化モデル（CG投与マウス）を作製し、解析を行った。対照マウスにおいて、エピモルフィンは腹膜中皮下に弱い発現を認めた。しかしながらCG投与マウスにおいては腹膜中皮下の線維性肥厚の病変・程度に一致してエピモルフィンの発現亢進を認めた。エピモルフィンの局在検討ではPDGFR-βとは一致せず、α-SMAとの多くの一致を認めた。また培養ラット腎線維芽細胞の解析では、エピモルフィンによるTGF-β共培養時の形態変化阻害およびα-SMA、PDGFR-βの発現抑制を認めた。さらに2週間CG投与後の3日、7日、28日、42日と経時的に修復期を観察するモデルマウスを作製し、経時的な組織変化および発現変化の解析を行った。Masson’s trichrome染色における組織検討では中皮化線維性肥厚は経時的な改善傾向を示したが、エピモルフィン発現はCG投与終了後7日目にピークを認めた。線維化関連マーカーの解析では、主なマーカーはCG投与終了後3日から経時的な発現低下傾向を示したのに対し、MMP-9は投与終了後28日に発現のピークを認めた。線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換阻害とMMP-9発現持続による細胞外基質分解機序によってエピモルフィンが腹膜線維化に対する保護および修復作用を持っている可能性が考えられた。現在、上記結果の論文投稿準備中である。また今後液性因子等のさらなる解析を行い、さらなる機序解明を目指したい。