2018 Fiscal Year Research-status Report
神経分泌性ペプチドを標的とした脳梗塞急性期の新規治療薬の開発
| Project/Area Number |
17K09746
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
山口 淳 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00314336)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 脳梗塞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
脳血管障害は日本人の死因の第4位で、65歳以上の要介護患者の原因の第1位を占め、入院となる原因疾患の第1位である。なかでも脳梗塞は脳血管障害の約6-7割を占め、その予防法や治療法の開発は急務である。脳梗塞急性期には、血管再開通療法と脳保護療法が施行されるが、前者は適応患者が限られ、新たな脳保護薬が切望される。申請者は、内因性の分泌性因子を標的としたスクリーニングを施行し、新たな脳梗塞治療薬候補として神経分泌性ペプチドを報告した。当該研究は、(1) 神経保護・神経突起作用を有するペプチド断片の同定と解析、(2)Neurovascular unit概念に基づく解析を施行し、新規治療薬の開発を目指すものである。当該年度は、上記(1)に関しては、前年度に2つのペプチド断片がChemical ischemia(化学的虚血)においてラット神経細胞株PC12の生存率を改善する作用を認めており、in vovoでの効果の解析を開始した。具体的には、ペプチドの評価系としてマウスのhypoxia modelによる評価系を確立した。これは、マウスを低酸素に暴露することで脳虚血を惹起した後にペプチドを投与し、脳虚血部位の形態学的な評価をNissl染色にて行う系である。現在、ペプチド投与群と対照群を比較することで、ペプチドの脳虚血に対する効果を評価している。(2)Neurovascular unit概念に基づく解析に関しては、マウス脳梗塞モデルを用いて脳梗塞の急性期から慢性期の経過で継時的な発現遺伝子プロファイリングを行った。現時点では、急性期から慢性期にかけての炎症反応に関連する遺伝子の著明な発現変化を認めており、神経機能回復時期である脳梗塞後1-2週目に起きる脳機能リモデリング機構を、Neurovascular unit概念に基づき解析を進める予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当該研究は、(1) 神経保護・神経突起作用を有するペプチド断片の同定と解析、(2)Neurovascular unit概念に基づく解析を施行し、新規治療薬の開発を目指すものである。(1)に関して、ペプチドの評価系としてマウスのhypoxia modelによる評価系を確立したが、その評価が予定通り進まなかった。また、(2)Neurovascular unit概念に基づく解析に関しては、系統的、経時的な遺伝子発現プロファイリングを施行したが、そのvaridation、形態的な解析、機能的な解析が未達である。今後、脳梗塞モデルの遺伝子発現プロファイリングをNeurovascular unitの概念に基づき解析する
|
| Strategy for Future Research Activity |
当該研究は、(1) 神経保護・神経突起作用を有するペプチド断片の同定と解析、(2)Neurovascular unit概念に基づく解析を施行し、新規治療薬の開発を目指すものであるが、(1)に関して、これまで、in vitroで虚血ストレスに対する抵抗性を惹起するペプチドを同定し、そのペプチドのin vivo 評価系としてマウスのhypoxia modelによる評価系を確立した。2019年度は、このin vivo評価系を用いて、脳梗塞の新規治療薬として有望かどうかを最終的に評価する。また、(2)Neurovascular unit概念に基づく解析に関しては、系統的、経時的な遺伝子発現プロファイリングを施行したが、そのvaridation、形態的な解析、機能的な解析が未達であり、今後、当該脳梗塞モデルの機能回復期における遺伝子発現プロファイリングを Neurovascular unit概念に基づき解析する
|
| Causes of Carryover |
次年度使用額が生じた状況は、(1)に関して、ペプチドの評価系としてマウスのhypoxia modelによる評価系を確立したが、その評価が予定通り進まなかった。2019年度は、確立した評価系を用いて、最終的なペプチドの評価を行う予定である。また、(2)に関しても、脳梗塞の脳サンプルにおける系統的、経時的な遺伝子発現プロファイリングを行ったが、そのvaridation、形態的な解析、機能的な解析を引き続き行う。
|
