2019 Fiscal Year Research-status Report
ポリグルタミン蛋白質による異常コンフォメーション転移の伝播機構解明
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17K09755
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
小澤 大作 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (60554524)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ポリグルタミン蛋白質 / アミロイド / 神経変性疾患 / プリオン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病やプリオン病、ポリグルタミン病などの神経変性疾患では、異常構造に変化した蛋白質が、正常構造の蛋白質に異常構造を次々と伝播し、異常構造蛋白質を増殖させ凝集体として細胞内外に蓄積する過程で、神経変性を引き起こすと考えられている。一つの仮説として、プリオン病では、プリオン蛋白質モノマー間で異常構造の伝播が起きると推測されているが、過渡的な異常構造モノマーの検出が困難であることから、その詳細は未解明である。さらに、他の神経変性疾患関連蛋白質でこのようなプリオン様の異常構造伝播が起きるかは不明である。
平成２９、３０年度では、異常構造（βシート）化したThio-Q62モノマーの少量の添加により、正常構造（αヘリックス）のThio-Q62モノマーやThio-Q35モノマーが、βシート構造に転移することが明らかになった。また、βシートThio-Q35モノマーは細胞毒性を発揮することが示唆された。QBP1ペプチドを添加することで、異常構造の伝播が抑制されることが明らかになった。平成３１年度では、Thio-polyQアミロイド線維の添加では、βシートモノマーが形成されないことが明らかとなった。また、QBP1ペプチドはβシートモノマーと相互作用することで、異常構造伝播を抑制することが示唆された。これまでの研究から、βシート化したポリグルタミン蛋白質モノマーは、モノマー間でその異常構造を伝播すると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
平成３１年度は、①Thio-polyQアミロイド線維を断片化したシードを用いて異常構造伝播の解析を行い、線維からβシートモノマーが形成されるか明らかにする。②等温滴定型熱量計や表面プラズモン共鳴分析法により、QBP1ペプチドがどのようにThio-polyQ蛋白質モノマー間の異常構造伝播を抑制するのか、その分子機序を明らかにする。以上の２点を計画していた。これらの研究結果については、①Thio-Q62アミロイド線維を添加してもβシートモノマーは形成されなかった。②少量のQBP1ペプチドで抑制効果が見られたことから、QBP1ペプチドはβシートモノマーと相互作用し、異常構造伝播を抑制することが示唆された。一方、これらの成果を含めた論文の投稿準備が遅延している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究計画では、βシートThio-Q35モノマーのHeLa細胞に対する細胞毒性を再評価し、本研究で得られた平成２９年度から令和２年度の研究結果を統合し、論文にまとめ海外誌に発表する。
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| Causes of Carryover |
論文投稿にかかる経費を残したために次年度使用が生じた。令和２年度では、論文投稿のための研究の消耗品費や校閲費にあてる予定である。
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