2018 Fiscal Year Research-status Report
PINK1-Parkin介在性マイトファジーに関与する新規分子の機能解析
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17K09765
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
柴 佳保里 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30468582)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 遺伝性パーキンソン病 / Parkin / PINK1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、若年性パーキンソン病原因遺伝子産物PINK1とParkinが制御するマイトファジーシグナル伝達に関与する新規分子Phospho-ubiquitin-binding protein 1 (PUBP1)の機能解析を行っている。
ショウジョウバエにおいて、PINK1及びParkinノックアウトでは、胸部ミトコンドリア変性が観察される。これらの表現型を指標として、PINK1とPUBP1との遺伝学的相互作用の有無を確認した。まず、PINK1ノックアウトハエではミトコンドリア局在性GFPシグナルによるミトコンドリア変性に伴う形態変化が観察されるが、PINK1ノックアウトとPUBP1ノックダウン（RNAi）、または、PUBP1を過剰発現させたショウジョウバエを掛け合わせた子において、いずれも変化は見られなかった。また、Parkinノックアウトとの掛け合わせにおいても同様の結果であった。すなわち、ミトコンドリア変性の改善は見られなかった。次にミトコンドリアの機能指標としてATP産生量を測定したが、有意な変化は見られなかった。以上の結果から、PINK1-Parkin経路マイトファジーにおける遺伝学的相互作用はなく、主要な役割を担っていないことが示された。しかし、PINK1、Parkinノックアウトによるミトコンドリア変性は劇的であることから、PINK1-Parkinシグナル伝達を制御するような分子においては改善がみられない可能性も考えられる。
また、PUBP1のみでのノックダウンにおいてミトコンドリア形態に影響が見られたことから、PUBP1がミトコンドリア機能に関与する可能性が示唆された。
今後は、basalのマイトファジーやオートファジーを指標として、PUBP1が影響するかどうかを検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
PINK1-Parkinシグナルに関する本研究課題以外の研究において多くの時間を要したことから、進行が遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に引き続き、PINK1-Parkinシグナル伝達におけるPUBP1の生理的意義を検討する予定である。
マイトファジー及び、オートファジーを生体内で観察できるショウジョウバエを樹立しているので、これらに関してPUBP1の影響を観察する。
また、iPS由来ドパミン神経細胞におけるPUBP1の役割についても検討する予定である。
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