2017 Fiscal Year Research-status Report
Therapeutic targets for multiple system atrophy
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17K09770
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
矢澤 生 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, バイオリソース研究室, 室長 (20312217)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / シヌクレイン / 多系統萎縮症 / パーキンソン症候群 / 分子シグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多系統萎縮症（multiple system atrophy、以下MSAと略す）はパーキンソン症候群や自律神経障害などをきたす難治性の神経変性疾患で、抗パーキンソン病薬の効果がない。MSAでは、中枢神経のグリア細胞であるオリゴデンドロサイトと周辺の神経細胞の2種類の細胞にalpha-synucleinが蓄積し、神経細胞が脱落して多彩な臨床症状をきたす。我々は、中枢神経系のオリゴデンドロサイト特異的にヒトalpha-synucleinを発現させた遺伝子改変マウスをMSAモデルマウスとして開発し、変性オリゴデンドロサイトに起こるalpha-synuclein蓄積が神経細胞のalpha-synuclein蓄積を誘導し、神経細胞の脱落をきたすことを明らかにした。次に、MSAモデルマウス脳由来の初代培養細胞を使って、オリゴデンドロサイトから分泌されるcystatin Cが神経細胞において内因性のマウスalpha-synucleinの蓄積を引き起こすことを突き止めた。本研究では、MSAモデルマウスを用いてオリゴデンドロサイトから分泌されるシグナル分子であるcystatin Cによる神経変性の機序を明らかにし、alpha-synucleinを阻害する方法を検討した。MSAモデルマウス脳の混合初代培養細胞では、第一にオリゴデンドロサイトにヒトalpha-synucleinが蓄積することによりcystatin Cが分泌され、第二に神経細胞に内因性のマウスalpha-synucleinが軸索を中心にして蓄積することを観察した。COS 7細胞で安定発現した組換えタンパク質のcystatin Cを培養液中から精製後、non-Tgマウス脳初代培養細胞に添加するとマウスalpha-synuclein の量が増加して、神経細胞の軸索にTgマウスで認めたalpha-synuclein蓄積を観察した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
作製した遺伝子改変マウスの繁殖が乏しく、実験に必要なマウス数を確保することに時間がかかっているが、徐々に改善されている。マウス脳の初代培養の混合培養では経日変化によりオリゴデンドロサイトの成熟が観察され、alpha-synucleinの蓄積を認めた。一方、Neuro2a細胞に精製した組換えcystatin Cを添加すると、細胞質内に取り込まれることにより内因性alpha-synucleinの発現量上昇が起こることが確認された。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子改変マウスの繁殖が改善され、マウス脳初代培養に関する実験を積極的に推進し、多系統萎縮症に対する創薬研究を加速させる。本研究により、神経細胞におけるalpha-synucleinの発現量調節に関与する細胞間シグナル伝達系の存在が示され、この調節機構はオリゴデンドロサイトの成熟により制御される可能性がある。更に、オリゴデンドロサイトから分泌されるシグナル分子による神経細胞のalpha-synuclein蓄積と神経脱落の機序を明らかにすることにより、多系統萎縮症の治療標的の探索が期待できる。
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| Causes of Carryover |
実験に使用する遺伝子改変マウスの繁殖が遅れ、その脳初代培養細胞の培養に時間がかかり、当該の培地等の購入が遅れた。次年度に、未達成の培養実験を行い、消耗品の購入を行う。
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[Journal Article] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease: Lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets2017
Author(s)
Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyana E, Inoue T, Nakahara A, Tokiwai M, Arai N, Satoh JI, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara K, Kawamura M, Ishizawa K, Hasegawa K, Yagisita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S.
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Journal Title
Brain Pathology
Volume: 27
Pages: 748-769
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Adult onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) and Nasu-Hakola disease (N-HD): Lesion staging and dynamic changes of axons and microglial subsets2017
Author(s)
Oyanagi K, Kinoshita M, Nakahara A, Satoh JI, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishiihara K, Kawamura M, Arai N, Hasegawa K, Yagishita S, Amano N, Yoshida K, Terada S, Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda S
Organizer
XXIII World Congress of Neurology (WCN2017)
Int'l Joint Research
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