| Outline of Annual Research Achievements |
視神経脊髄炎 (neuromyelitis optica; NMO) は「アクアポリン4 (AQP4) 抗体による自己免疫」と, その結果起こる「グリア・神経変性」を特徴とする中枢神経系自己免疫疾患である. NMOは先行感染を経て再発する症例があること, 髄液にinterleukin-1betaとinterleukin-6が存在すること, 病変に活性化マクロファージや顆粒球が大量に浸潤していることから, 獲得免疫システム (AQP4抗体) に加え, 自然免疫システムがNMOの発症に重要な役割を果たすことが予想される. 本研究ではNMOや多発性硬化症 (multiple sclerosis; MS) をはじめとした中枢神経系自己免疫疾患の自然免疫システムに着目し, (1)炎症性インフラマソームの活性化による免疫寛容の破綻・自己免疫応答の増幅, (2) グリア・神経変性を制御し, 脳組織の恒常性破綻もしくは維持を担う自然免疫細胞を同定し, その特徴を明らかにすることを目的とする.
初年度 (平成29年度) は, NMO発症の惹起となる免疫寛容の破綻と自己免疫応答の増幅, さらにその結果として起こる脳変性に影響を与える自然免疫システムの細胞群を同定することを目的とした. NMO, MSをはじめとした中枢神経系自己免疫疾患を持つ症例の標的臓器 (脳, 脊髄など), 血液, 髄液, 二次リンパ臓器を対象に, 自然免疫システムを構成する細胞群, 特に組織在住リンパ球の浸潤動態を, 免疫組織学的手法を用い解析し, 中枢神経系内の特異な分布を明らかにした. 二年度 (平成30年度) は, 初年度の結果に基づき, NMOの病変局所には炎症性サイトカインを産生するリンパ球, 活性化マクロファージ, 活性化血管が存在することを明らかにした. その結果として, 血液脳関門 (blood-brain barrier; BBB) が破綻し, AQP4抗体が全身循環から脳実質のアストロサイト破綻を来す可能性が示唆された.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年は3年計画の二年度である. NMOの発症に関連し, BBBを破綻するであろう自己免疫応答に焦点をあて検討した. 標的臓器である中枢神経の剖検標本を使用し, 特に組織在住リンパ球や炎症性サイトカインを産生するリンパ球の浸潤動態に焦点をあて解析し, その特異な浸潤動態を明らかにした. 以上からおおむね順調に研究は進展していると考えている.
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| Strategy for Future Research Activity |
研究実績の概要の通り, NMOとMSをはじめとした中枢神経系自己免疫疾患において, (1)炎症性インフラマソームの活性化による免疫寛容の破綻・自己免疫応答 の増幅, (2) グリア・神経変性を制御し, 脳組織の恒常性破綻もしくは維持を担うマクロファージ亜集団を同定し, その特徴を明らかにすることを本研究の目的 としている. 初年度 (平成29年度), 二年度 (平成30年度) の結果を踏まえ, 三年度 (令和元年度) は, 網羅的・包括的に自然免疫システム全体を解析対象に追加する. 研究をさらに推進するために, 研究協力者を増員し, 新たに分子生物学的手法を加え, 網羅的かつ単一細胞レベルの解析が可能となるシステムを構築する予定である.
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| Causes of Carryover |
研究実績概要の通り, 初年度および二年度は本研究の基盤となる成果を挙げた. しかし一方で, 網羅的・包括的なトランスクリプトーム解析と免疫細胞機能解析は検討の途上であり, 完了していない. このために次年度使用額が生じた. 三年度は, 網羅的・包括的研究及び免疫細胞機能解析を行う計画である.
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