2018 Fiscal Year Research-status Report
家族性アミロイドポリニューロパチーにおける末梢神経障害の機序解明と新規治療法開発
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17K09777
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小池 春樹 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80378174)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯島 正博 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (40437041)
川頭 祐一 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (40569779)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 家族性アミロイドポリニューロパチー / アミロイド / アミロイドーシス / トランスサイレチン / ニューロパチー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我が国において最も頻度の高い家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）は30番目のバリンがメチオニンに変異（Val30Met）したトランスサイレチンがアミロイドの前駆体となるタイプであり、従来、長野県小川村と熊本県荒尾市の二大集積地と関連した若年発症例が報告されてきたが、我々の研究によって50歳以上で発症する高齢発症例が全国に多数存在することが明らかになった。日本の二大集積地における若年発症例は、表在感覚障害と自律神経障害が顕著であることを特徴とするのに対して、非集積地の高齢発症例は、深部感覚と表在感覚が同程度に障害され、自律神経障害は特に病初期には軽度である。同じ遺伝子変異を有するにもかかわらず異なる表現型を呈する機序については明らかになっていない。
我々は本研究を通して、集積地の若年発症例では末梢神経へのアミロイド沈着が多いことに加えてアミロイド線維が非集積地の高齢発症例よりも長く、アミロイド線維の伸長過程でシュワン細胞等の周囲の組織を牽引することによって神経障害を惹起していることを明らかにした。このようなアミロイドの沈着過程で生じる障害は小径有髄線維新で目立つことから、アミロイドによる周囲の組織への直接障害が集積地の若年発症例で特徴的な表在感覚障害と自律神経障害をしていると推測される。これに対して非集積地の高齢発症例ではアミロイド沈着量が少ないにも関わらず神経線維脱落の程度は高度であり、異なる神経障害の機序が推測される。この点に関して我々は、神経内鞘の微小血管の形態異常が非集積地の高齢発症例で目立つことを見いだした為、今後の研究の展開として、トランスサイレチンがアミロイドとして線維化する以前のオリゴマー等を通した障害機序について検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腓腹神経生検または剖検を依頼されたFAP全症例の末梢神経系における神経線維の脱落様式、アミロイドの沈着量、沈着部位、形態、および神経内鞘の微小血管の形態を光学および電子顕微鏡を用いて比較検討した。また、マウスの末梢神経（坐骨神経）における神経内鞘の微小血管の経年的変化を超微形態学的に検討した。症例の大多数はVal30Met変異を有していたが、非Val30Met変異を有する例の蓄積も進んでおり、それぞれの変異における病理学的な特徴についても明らかにすることができた。Val30Met変異例に関しては従来型の集積地の若年発症例では長く太いアミロイド線維を多く認めたのに対し、近年診断件数の増加している非集積地の高齢発症例では短く細いアミロイド線維を多く認めた。また、非Val30Met変異例では年齢に関係なく非集積地の高齢発症Val30Met変異例に類似した短く細いアミロイド線維が多く見られた。集積地の若年発症Val30Met変異例では長いアミロイド線維が形成される過程で周囲の組織を牽引する傾向があり、隣接したシュワン細胞の変形と萎縮が目立った。これに対して、非集積地の高齢発症Val30Met変異例ではアミロイドの沈着量自体が少なく、アミロイド形成過程での隣接するシュワン細胞の変形と萎縮も目立たないにも関わらず神経線維の脱落の程度が高度であった。非集積地の高齢発症Val30Met変異例では神経内鞘に電子密度の高い無構造な物質を多く認め、免疫染色ではコンゴーレッド染色で観察されるアミロイド沈着部位以外の細胞間質にもトランスサイレチンが見られた。このことから、非集積地の高齢発症Val30Met変異例では、微小血管の透過性が高まっており、血管外に漏出したトランスサイレチンが線維化する以前のオリゴマーなどのアミロイド前駆体が神経障害に深く関与している可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
若年発症例と高齢発症例の神経障害の差異を規定する病理学的基盤の検索として、長期予後の検討、生検および剖検標本を用いた末梢神経系の組織学的検討、神経障害・微小血管障害をきたす分子基盤の検討を今後も継続していく。症例のリクルートに関しては、名古屋大学大学院医学系研究科には、非集積地のFAP、特に高齢発症のFAP ATTR Val30Metに関して、多数の生検および剖検例の蓄積がある。また、疾患の認知度の高まりにつれて、今後も新規の症例が多数加わることが予想され、多数例での臨床病理学的なアプローチのみならず、治療反応性も含めた前向きの臨床研究も可能となる。免疫組織化学的検討や免疫電顕に必要な光学および電子顕微鏡をはじめとする機器は神経内科学教室および分析機器部門に設置されており、今後も本研究のために積極的に活用していく。これらの研究から得られた知見をもとに、FAPモデルマウスの解析と末梢神経障害を規定する遺伝子の確定をおこない、治療への展開を目指す。本研究の研究分担者および研究協力者は研究代表者と同一の施設に在籍し、定期的に連絡調整を行っている。研究分担者の飯島正博は他の研究協力者とともに末梢神経疾患の生検/剖検検体を用いた病態解析とモデルマウスの解析を行っている。モデルマウスの解析手法は研究分担者である勝野雅央らによって確立されており、この手法を活用する。また、研究成果は国内および海外での学会で積極的に発表するとともに、名古屋大学神経内科ホームページ、機会があれば報道機関などを通して研究成果を社会・国民に発信していく。
以上のような計画遂行で、FAPにおける末梢神経障害を進展させる因子を究明し、特に近年診断件数が増加している非集積地の高齢発症例に対する新規治療法の開発へつなげることができると考える。
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| Causes of Carryover |
(理由)
実験用マウスに使用する予定の経費が無償でマウスを譲渡された為、未使用額が発生した。
(使用計画)
未使用額については令和元年度に行うマウス実験に使用する予定である。
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[Journal Article] Common clinicopathological features in late-onset hereditary transthyretin amyloidosis (Ala97Gly, Val94Gly, and Val30Met).2019
Author(s)
Koike H, Nakamura T, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, Iijima M, Yasuda T, Mukai E, Date Y, Shiomi K, Nakazato M, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
Amyloid
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed
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[Presentation] Common clinicopathological features in late-onset hereditary ATTR amyloidosis (Ala97Gly, Val94Gly, and Val30Met).2018
Author(s)
Koike H, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, Iijima M, Yasuda T, Mukai E, Date Y, Shiomi K, Nakazato M, Katsuno.M, Sobue G
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis
Int'l Joint Research
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[Presentation] Patisiran, an investigational RNAi therapeutic for patients with hereditary transthyretin-mediated (hATTR) amyloidosis: Phase 3 APOLLO study subanalysis of Japanese patients.2018
Author(s)
Yamashita Y, Sekijima Y, Koike H, Ueda M, Yoshinaga T, Kodaira M, Sobue G, Katsuno M, Singh T, Hashimoto Y, Kadam K, Hou A, Ando Y
Organizer
The XVIth International Symposium on Amyloidosis
Int'l Joint Research
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