2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of human pancreatic alpha-cell transdifferentiation mechanism for treatment of diabetes. Search for low molecular weight compounds inhibiting ARX
| Project/Area Number |
17K09830
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
小澤 純二 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (80513001)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩橋 博見 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (60397627) [Withdrawn]
福井 健司 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60513009)
木村 武量 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70770171)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | 糖尿病 / 膵α細胞 / 膵β細胞 / 分化転換 / 膵脂肪化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は耐糖能悪化過程でみられるヒト膵島構造異常の実態および膵α細胞特有の転写因子であるARXを介した脱分化・分化転換機構の寄与を明らかにし、ARX標的物質の探索とARXを介した分化転換機構制御による膵島構造異常および耐糖能異常の改善を図り、新たな糖尿病治療への可能性を見出すことを目的としている。
2017年度は詳細に耐糖能区分（正常型、境界型、新規診断糖尿病、長期経過２型糖尿病の４群）された43例の膵臓切除症例を対象として膵組織学的検討を行い、長期経過2型糖尿病群で膵β細胞面積率に対する膵α細胞面積率が増加、罹病期間が長いほど増加し、膵α細胞の増殖促進が関与することを示した。さらにARXの発現がみられず、膵β細胞特有の転写因子NKX6.1を発現するグルカゴン陽性細胞、膵β細胞特有の転写因子NKX6.1がみられず、ARXを発現するインスリン陽性細胞が存在し、膵島細胞の脱分化・分化転換が存在する可能性を示した。2018年度は全43例において膵α細胞および膵β細胞におけるARX陽性率の形態計測を完了させた。結果、年齢が高く、罹病期間が長くなる程、内因性インスリン分泌が低下する程、膵α細胞のARX陽性率が減少していることを見出した。
2019年度は内因性インスリン分泌の低下および膵β細胞量の低下と膵α細胞におけるNKX6.1の発現増加が関連することを見出した。以上の結果から、ヒト膵でみられる膵β細胞量の減少・インスリン分泌低下に対して、膵α細胞が増殖し、ARX発現低下、NKX発現増加を介して膵β細胞へ分化転換することで代償しようとしている可能性が考えられた。さらにこれら膵島構造の変化に与える膵脂肪化の関与の可能性についても基礎的、臨床的な検討結果を踏まえて報告した。さらにマウスα細胞株に対するARX発現調節によるグルカゴン発現およびインスリン発現の変化につき検討を行った。
|
Research Products
(3 results)
