Elucidation of causal genes of monogenic diabetes and it applies to the medical treatment

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K09842
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 古田 浩人 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (90238684)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 糖尿病 / 遺伝因子

Outline of Annual Research Achievements

全エクソームシークエンス解析法を用い血糖調節に関係する遺伝因子の解明に取り組み以下の発表を行った。膵β細胞では、血糖値に比例して細胞内グルコース量さらにその代謝により産生されるATP量が増加することで、細胞膜に存在するATP感受性Kチャネル(KATP チャネル)が閉鎖しインスリン分泌反応が生じる。ABCC8遺伝子はKATPチャネルを構成する蛋白の一つであるスルホニル尿素受容体(SUR)1をコードする遺伝子で、機能亢進型変異の場合はKATPチャネルの閉鎖障害によりインスリン分泌障害が生じ糖尿病が発症するが経口血糖降下薬の一つであるSU薬が著効する。今回、ABCC8遺伝子のp.Pro1198Leu変異による新生児糖尿病症例を6年間追跡調査しSU薬が変わらず有効であることを報告した。一方、機能低下型変異の場合はインスリン分泌過剰により低血糖症を生じることが知られているが、機能低下型変異が糖尿病の原因と考えられる２家系の報告を行った。第一家系では、変異はヘテロ接合型状態で遺伝しており、発端者とその父親は青壮年期に低血糖症状を自覚していた時期があり、その後、39歳、55歳時に糖尿病と診断、さらに、発端者の息子および娘は出生後新生児低血糖症を発症するも薬物治療で改善、治癒、その後、逆に耐糖能障害が出現していた。第二家系では耐糖能正常の両親から各々異なった変異を受け継ぎ複合ヘテロ接合型状態で変異を有する若年発症糖尿病の兄弟例であった。これらの結果は、ABCC8遺伝子異常は機能低下型変異もまた日常臨床において糖尿病の原因となることを示唆している。さらに、機能低下型変異による糖尿病症例ではインクレチン関連薬が有効であることを示唆する知見も認められた。
上記に加え、オクトレオチド持続皮下注射にて6年間良好な血糖コントロールが得られている新生児低血糖症例の原因がABCC8遺伝子ヘテロ接合型p.Leu511Met変異であることを報告した。

Research Products

• [Journal Article] Identification of a compound heterozygous inactivating ABCC8 gene mutation responsible for young-onset diabetes with exome sequencing (2020)
  • Author(s): Matsutani, N. Furuta, H. Matsuno, S. Oku, Y. Morita, S. Uraki, S. Doi, A. Furuta, M. Iwakura, H. Ariyasu, H. Nishi, M. Akamizu, T.
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 11 Pages: 333-336
  • DOI: 10.1111/jdi.13138
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A family in which people with a heterozygous ABCC8 gene mutation (p.Lys1385Gln) have progressed from hyperinsulinemic hypoglycemia to hyperglycemia (2020)
  • Author(s): Karatojima, M. Furuta, H. Matsutani, N. Matsuno, S. Tamai, M. Komiya, K. Morita, S. Uraki, S. Doi, A. Furuta, M. Iwakura, H. Ariyasu, H. Nishi, M. Akamizu, T.
  • Journal Title: J Diabetes Volume: 12 Pages: 21-24
  • DOI: 10.1111/1753-0407.12990
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neonatal diabetes caused by the heterozygous Pro1198Leu mutation in the ABCC8 gene in a male infant: 6-year clinical course (2020)
  • Author(s): Uraki, S. Furuta, H. Miyawaki, M. Matsutani, N. Shima, Y. Iwamoto, M. Matsuno, S. Morita, S. Furuta, M. Doi, A. Iwakura, H. Ariyasu, H. Nishi, M. Suzuki, H. Akamizu, T.
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 11 Pages: 502-505
  • DOI: 10.1111/jdi.13127
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 糖尿病の遺伝素因―単一遺伝子異常による糖尿病―、インスリン遺伝子異常と糖尿病 (2019)
  • Author(s): 松野正平、松谷紀彦、古田浩人
  • Journal Title: 糖尿病 Volume: 62 Pages: 468-470
• [Presentation] Mutations in the sulfonylurea receptor 1 gene and diabetes. (2019)
  • Author(s): Furuta H, Matsutani N, Matsuno S, Oku Y, Doi A, Uraki S, Morita S, Furuta M, Nishi M, Akamizu T
  • Organizer: The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Stuy of Diabetes
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 個々の病態に応じた糖尿病診療「単一遺伝子異常による糖尿病とその診療」 (2019)
  • Author(s): 古田浩人
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
  • Invited
• [Presentation] ABCC8遺伝子変異による糖尿病の臨床像の検討 (2019)
  • Author(s): 松谷紀彦、古田浩人、松野正平、浦木進丞、宮脇正和、唐戸嶋麻衣、玉井昌紀、小宮 圭、土井麻子、森田修平、有安宏之、岩倉 浩、西 理宏、鈴木啓之、赤水尚史
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ABCC8遺伝子変異(p.P1198L)による新生児糖尿病症例の6年間の臨床 (2019)
  • Author(s): 浦木進丞、古田浩人、宮脇正和、松野正平、松谷紀彦、土井麻子、有安宏之、西 理宏、鈴木啓之、赤水尚史
  • Organizer: 第69回日本体質医学会総会
• [Presentation] オクトレオチド持続皮下注射にてコントロール良好な先天性高インスリン血症の１例 (2019)
  • Author(s): 岩本美紀、宮脇正和、向山弘展、比嘉明日美、津野嘉伸、熊谷 健、奥谷貴弘、樋口隆造、古田浩人、赤水尚史、鈴木啓之
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
• [Presentation] HNF1A 遺伝子 p.Arg200Trp ミスセンス変異による MODY3 の１家系 (2019)
  • Author(s): 小瀨川真美、古田浩人、松野正平、浦木進丞、松谷紀彦、土井麻子、森田修平、有安宏之、岩倉 浩、西 理宏、赤水尚史
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会