動脈硬化ハイリスク高中性脂肪血症のin vivo分子機構解明と新規治療標的創出

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K09858
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 岡崎 啓明 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80610211)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 脂質異常症 / 動脈硬化症

Outline of Annual Research Achievements

高トリグリセリド（TG）血症は、長らく動脈硬化の危険因子と認識されてきたが、高TG血症が直接的に動脈硬化を惹起する証拠は明らかではなかった。しかし、近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA5などの遺伝子異常によるもの---は動脈硬化ハイリスクであることが明らかとなっている。しかしapoA5の異常がin vivoでどのようなメカニズムで高TG血症と動脈硬化を引き起こすのか明らかではない。
本研究課題では、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索を行う。SREBP-1c阻害、apoA5過剰発現による治療可能性を示す予備的知見をもとに、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療法開発を目指す研究である。
平成２９年度は、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム:SREBP-1cの役割の解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明（apoA5変異体in vivo assay系確立）、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、を目的として研究を遂行した。その結果、A-1：核内受容体LXRアゴニスト投与、加齢、高炭水化物食などにより、重度の高TG血症が誘発され、これらがSREBP-1c依存的であることを解明した。A-2：apoA5のin vivo assay系の確立は現在検討中であり、B：動脈硬化を検討するためのin vivoモデルは現在作成中であり、研究は順調に進展している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動脈硬化惹起性高TG血症の発症メカニズムを明らかとし、その動脈硬化惹起性の分子メカニズムを解明し、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療標的を同定するのが、本研究の目的である。近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA5などの遺伝子異常によるもの---は動脈硬化ハイリスクであることが明らかとなっており、本研究課題では、apoA5遺伝子異常モデルを用いてこれらの解明をin vivoで行うことを目的としている。
本研究課題で目標としている、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索、のうち、平成２９年度は、A-1)、A-2)、B)が研究項目となっていた。A-1)においては、すでに多くの生理学的条件において、SREBP-1cが中心的な役割を果たすことを明らかとしている。A-1)については平成３０年度の研究項目でもあり、継続して探求をすすめる予定である。A-2)は平成２９ー３０年度、B) の研究は平成２９－３１年度の予定で計画されており、現在進行中である。
以上から、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの検討結果から、動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子、apoA5の遺伝子異常による高TG血症の発症メカニズムとして、加齢、高炭水化物食などの生理的刺激が加わると高TG血症が著しく増悪すること、その分子メカニズムとして、SREBP-1cが必須の役割を果たすことを明らかとした。
本研究課題では、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索、を目的としている。
これまでに得られた上記知見（A-1による）をもとに、研究計画通り、A-1をさらに解明、A-2、B、Cについて研究を遂行する予定である。具体的には、A-1) ii) その他の食事負荷（他の高炭水化物食、高脂肪食等）、ii) 糖尿病モデル（STZ誘発性１型糖尿病、肥満高血糖モデル(ob/ob)との交配）での高TG血症におけるapoA5とSREBP-1cの役割を解明、A-2) apoA5のin vivo機能を、recombinant蛋白、組み換えアデノウィルス、アデノ随伴ウィルスベクター（AAV）による過剰発現モデルにより解明、B) apoA5欠損マウス、apoA5;SREBP-1c両欠損マウスを用いて、高VLDL血症と高CM血症のどちらが動脈硬化惹起性か、またapoA5欠損の場合にどのような脂質が沈着し、どのような動脈硬化病変を形成するかを解明、C) C-1) SREBP-1c経路阻害によるrescueを担う標的遺伝子の解明、C-2) アデノ随伴ウィルスベクター（AAV）でのapoA5過剰発現による動脈硬化治療の検討を、予定通り進める予定である。