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2018 Fiscal Year Research-status Report

動脈硬化ハイリスク高中性脂肪血症のin vivo分子機構解明と新規治療標的創出

Research Project

Project/Area Number 17K09858
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

岡崎 啓明  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80610211)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords動脈硬化症
Outline of Annual Research Achievements

高トリグリセリド(TG)血症は、長らく動脈硬化の危険因子と認識されてきたが、高TG血症が直接的に動脈硬化を惹起する証拠は明らかではなかった。しかし、近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA5などの遺伝子異常によるもの---は動脈硬化ハイリスクであることが明らかとなっている。しかしapoA5の異常がin vivoでどのようなメカニズムで高TG血症と動脈硬化を引き起こすのか明らかではない。
本研究課題では、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索を行う。SREBP-1c阻害、apoA5過剰発現による治療可能性を示す予備的知見をもとに、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療法開発を目指す研究である。
平成30年度は、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム:SREBP-1cの役割の解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明(apoA5変異体in vivo assay系確立)、を継続して探求し、その成果の一部をアメリカ心臓協会の学会誌に論文報告した。A-1の一部とA-2の検討は引き続き進めている。B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明のためのin vivoモデル構築とその解析も順調に進めている。さらに、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索についても、microarray解析を利用した候補遺伝子のスクリーニングを予定通り進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

動脈硬化惹起性高TG血症の発症メカニズムを明らかとし、その動脈硬化惹起性の分子メカニズムを解明し、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療標的を同定するのが、本研究の目的である。近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA5などの遺伝子異常によるもの---は動脈硬化ハイリスクであることが明らかとなっており、本研究課題では、apoA5遺伝子異常モデルを用いてこれらの解明をin vivoで行うことを目的としている。
本研究課題で目標としている、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索、のうち、これまでに、A-1)においては、高炭水化物食や加齢などの生理学的条件において、SREBP-1cが中心的な役割を果たすことを明らかとし、アメリカ心臓協会の学会誌に予定どおり論文報告した。A-1)の一部とA-2)については、継続して探求をすすめる予定である。B)とC) の研究も順調にしており、平成31年度の研究項目でもあり、継続して検討をすすめている。
以上から、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの検討から、動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子、apoA5の遺伝子異常による高TG血症の発症メカニズムとして、加齢、高炭水化物食などの生理的刺激が加わると高TG血症が著しく増悪すること、その分子メカニズムとして、SREBP-1cが必須の役割を果たすことを解明し、論文報告した。
本研究課題では、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2) ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索、を目的としている。
A-1については当初の計画通り、国際英文雑誌への論文報告も完了しており、今後はA-1の一部とA-2の検討を継続する。また、B、Cについても当初の研究計画通り研究を遂行する予定である。
具体的には、A-1) その他の環境負荷(他の高炭水化物食、高脂肪食等)や糖尿病モデル(STZ誘発性1型糖尿病、肥満高血糖モデル(ob/ob)との交配)での高TG血症におけるapoA5とSREBP-1cの役割を更に解明、A-2) apoA5のin vivo機能を、recombinant蛋白、組み換えアデノウィルス、アデノ随伴ウィルスベクター(AAV)による過剰発現モデルにより解明、B) apoA5欠損マウス、apoA5;SREBP-1c両欠損マウスを用いて、apoA5-SREBP-1c経路の動脈硬化における役割を解明、C) C-1) SREBP-1c経路阻害によるrescueを担う標的遺伝子の解明、C-2) アデノ随伴ウィルスベクター(AAV)でのapoA5過剰発現による動脈硬化治療の検討を、予定通り継続して進める。

  • Research Products

    (12 results)

All 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 5 results)

  • [Int'l Joint Research] UT Southwestern Medical Center(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      UT Southwestern Medical Center
  • [Journal Article] Critical Role of SREBP-1c Large-VLDL Pathway in Environment-Induced Hypertriglyceridemia of Apo AV Deficiency2019

    • Author(s)
      Takanashi M、Kimura T、Li C、Tanaka M、Matsuhashi A、Yoshida H、Noda A、Xu P、Takase S、Okazaki S、Iizuka Y、Kumagai H、Ikeda Y、Gotoda T、Takahashi M、Yagyu H、Ishibashi S、Yamauchi T、Kadowaki T、Liang G、Okazaki H
    • Journal Title

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      Volume: 39 Pages: 373~386

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.118.311931

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 高中性脂肪血症 成因、診断、治療2019

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Journal Title

      Medical Practice

      Volume: 36 Pages: 55-63

  • [Journal Article] 高中性脂肪血症の遺伝子-環境連関 apoA-V欠損症からの新知見2019

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 268 Pages: 403-408

  • [Journal Article] 原発性高カイロミクロン血症の過去・現在・未来2019

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Journal Title

      The Lipid

      Volume: 30 Pages: 58-70

  • [Journal Article] 高トリグリセリド血症 動脈硬化ハイリスク遺伝子と新たな制御手段への期待2018

    • Author(s)
      岡崎啓明
    • Journal Title

      東京都医師会雑誌

      Volume: 71 Pages: 293-298

  • [Presentation] 難治性高トリグリセリド血症の発症機序 SREBP-1c-大型VLDL経路の重要な役割2018

    • Author(s)
      岡崎 啓明, 高梨 幹生, 木村 武史, 李 騁騁, 田中 督記, 徐 鵬飛, 高瀬 暁, 岡崎 佐智子, 飯塚 陽子, 門脇 孝, Liang Guosheng
    • Organizer
      第55回日本臨床分子医学会学術集会
  • [Presentation] 脂質異常症治療の課題 TG2018

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 高中性脂肪血症の遺伝子-環境連関 apoA5欠損症からの新知見2018

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Organizer
      第50回日本動脈硬化学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 脂質コントロール 診断と治療の未解決課題に挑む2018

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Organizer
      第50回日本動脈硬化学会総会
    • Invited
  • [Presentation] コレステロールとトリグリセリド 遺伝子からの新知見2018

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Organizer
      第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会・第16回大連合大会
    • Invited
  • [Presentation] 高カイロミクロン血症の病因と病態2018

    • Author(s)
      岡崎 啓明
    • Organizer
      第32回日本小児脂質研究会学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2019-12-27  

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