2018 Fiscal Year Research-status Report
ライソゾーム酸性リパーゼによる冠動脈疾患進展の機序解明と制御
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17K09859
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
野原 淳 金沢大学, 保健管理センター, 助教 (50313648)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Lysosomal acid lipase / コレステロールエステル化率 / HMG-CoA-reductase阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LIPA遺伝子は複数のGWASにて冠疾患リスク関連遺伝子と報告されている．LIPA遺伝子がコードするLysosomal Acid Lipase (LAL)の遺伝的完全欠損は，コレステロールエステル蓄積症(CESD)や小児期に亡くなることが多いWolman病などの重篤な疾患を発症し，LAL酵素補充療法が著効することが報告されている．その一方でLAL活性が冠疾患発症にあたえる影響の機序は十分に解明されていない．CESDは成人期には高LDL血症および動脈硬化性疾患をきたし，臨床的には，家族性高コレステロール血症と鑑別が必要な重要な疾患のひとつである．LALは細胞内においては，LDL受容体を介して取りこまれたLDLおよびVLDL由来の細胞内コレステロールエステルの水解に作用すると考えられ，このLDL受容体とLALの協調が，LDLの代謝利用における必須の役割をもつと考えられる．我々は末梢血で測定されるLAL活性が，実際の患者においてコレステロールエステル化率に及ぼす影響について検討した．400例以上の冠疾患ハイリスク患者血液サンプルにおいてLAL活性を測定した．約6割がスタチン治療中のサンプルであった．LAL活性とコレステロールエステル化率はスタチン治療中のサンプルにおいてのみ有意の相関を呈していた．これはスタチン治療によりLDL受容体が大きく発現亢進していること，また細胞内コレステロール合成が低下していることから，LAL活性の関与する割合が増大することを示していると考えられる．スタチンは冠動脈疾患患者および冠疾患ハイリスク患者においてもっとも幅広く使用されている薬剤であり，その作用がLAL活性におよぼす影響が臨床的にどのような意義をもたらしているのかを明らかにする必要があると考えられる．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画に準じて患者エントリーが予定通り進み、臨床像について検討が実施されてきている．
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに患者エントリーを重ねて研究の順調な遂行に努める。また近年PCSK9阻害薬やMTP阻害薬といった新たな脂質異常症治療薬が臨床で用いられるようになったが，これらの薬物療法によりLAL活性がどのように変化しているかを検討する。薬剤の影響は短期間であるが，LIPA遺伝子変異の影響は生涯にわたるため、遺伝素因をもつ症例における長期の影響を検討する。
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